馬兜鈴酸腎毒性的研究進(jìn)展

彭金玲 邊育紅 王麗 李金奎

馬兜鈴酸為硝基菲類有機(jī)酸，主要由馬兜鈴酸A、B、C、D、E等及其衍生物組成。含馬兜鈴酸的中草藥達(dá)數(shù)十余種，主要存在于馬兜鈴科馬兜鈴酸屬、細(xì)辛屬，木通科木通屬,毛茛科鐵線蓮屬，防己科千金藤屬、蝙蝠葛屬，菊科川木通屬等[1]。馬兜鈴酸藥理作用廣泛,有抗感染、抗癌、增強(qiáng)細(xì)胞免疫及終止妊娠等功能[2-3]。長(zhǎng)期以來(lái)，含有馬兜鈴酸的中藥材被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的多種疾病的治療。早在20世紀(jì)80年代，就有馬兜鈴酸毒性的報(bào)道。[4]近些年，隨著大量的臨床報(bào)道和實(shí)驗(yàn)研究，馬兜鈴酸的腎毒性、致癌性和其他毒性作用陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，美國(guó)食品藥品管理局也在2000年5月相繼發(fā)布了兩個(gè)有關(guān)含有馬兜鈴酸植物藥物和食品的通告，并附有相關(guān)藥物的目錄，其毒性作用引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛關(guān)注。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)

馬兜鈴酸是3,4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸類化合物[5]，該類化合物結(jié)構(gòu)十分相近，其碳骨架相同，僅是羥基、甲氧基和硝基在位置和數(shù)量上的不同，馬兜鈴酸及其各種衍生物的生理活性和毒性作用與這些結(jié)構(gòu)上的變化有著密切的關(guān)系。如馬兜鈴酸I、馬兜鈴酸Ia和馬兜鈴酸II在結(jié)構(gòu)上僅第8位碳上取代基不同，郭永超等[6]考察了這三類化合物對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性，結(jié)果表明在細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變上馬兜鈴酸Ia、馬兜鈴酸I和馬兜鈴酸II對(duì)體外腎小管上皮細(xì)胞的貼壁生長(zhǎng)的影響依次減弱，流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果表明40 μg/ml馬兜鈴酸I、馬兜鈴酸II均引起細(xì)胞凋亡，而馬兜鈴酸Ia卻檢測(cè)不到凋亡。有文獻(xiàn)報(bào)道馬兜鈴酸的毒性與硝基、甲氧基和羥基有關(guān)，如出現(xiàn)硝基被還原、去甲基化和羥基的增加等變化均會(huì)降低馬兜鈴酸的毒性。因此，通過(guò)對(duì)馬兜鈴酸結(jié)構(gòu)的分析，可以更好的了解其毒性的作用機(jī)制和體內(nèi)代謝過(guò)程[7]。

2 腎毒性

馬兜鈴酸可以導(dǎo)致嚴(yán)重的腎臟損傷,臨床報(bào)道多見(jiàn)大劑量短期或者小劑量長(zhǎng)期服用下導(dǎo)致腎臟急性或者慢性損傷,最終發(fā)展為腎衰竭。馬兜鈴酸引起腎臟損傷的主要特點(diǎn)是腎小管壞死,腎間質(zhì)纖維化，對(duì)腎小球影響報(bào)到較少。

2.1急性毒性

臨床上多因患者單次或在較短的時(shí)間內(nèi)服用大量含馬兜鈴酸的藥物而出現(xiàn)急性腎毒性，最終導(dǎo)致急性腎衰竭[7]。研究表明，雌、雄大鼠口服馬兜鈴酸的半數(shù)致死量(LD50)分別為183.9 mg/kg和203.4 mg/kg；靜脈注射分別為74.0 mg/kg和82.5 mg/kg。雌、雄小鼠口服馬兜鈴酸的半數(shù)致死量(LD50)分別為106.1 mg/kg和55.9 mg/kg；靜脈注射分別為70.1 mg/kg和38.4 mg/kg[8]。馬兜鈴酸的急性毒性除急性腎衰竭的癥狀外,往往同時(shí)伴有大劑量藥物對(duì)消化道或造血系統(tǒng)的一些中毒癥狀，如惡心、嘔吐、肝功能損害、甚至貧血和血小板減少等。劉金淵等[9]報(bào)告了1例因大量服用關(guān)木通水煎劑而至急性腎功能衰竭死亡的病例。李峰等[10]統(tǒng)計(jì)了30年國(guó)內(nèi)部分文獻(xiàn)報(bào)告的13例木通中毒致急性腎功能衰竭的資料，發(fā)現(xiàn)口服木通煎劑120～200 g，1小時(shí)后即可出現(xiàn)頭昏、厭食、嘔吐、腰痛、全身乏困等急性腎功能衰竭的癥狀，病情發(fā)展快且恢復(fù)緩慢。

2.2馬兜鈴酸腎病

臨床上根據(jù)損傷表現(xiàn)以及腎臟病理改變的不同，可將馬兜鈴酸腎病分為三種類型[11-14]：急性馬兜鈴酸腎病、慢性馬兜鈴酸腎病以及腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病。

急性馬兜鈴酸腎病多由在較短的時(shí)間內(nèi)，大量服用含有馬兜鈴酸的藥物所致，臨床表現(xiàn)主要為少尿或非少尿性急性腎功能衰竭。其他癥狀如消化道、血液系統(tǒng)中毒癥狀、肝功能損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常等。病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死，部分腎小管僅殘留裸露基底膜，腎間質(zhì)水腫，小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹。

慢性馬兜鈴酸腎病多由持續(xù)或間斷小劑量服用含馬兜鈴酸藥物所致，有腎性糖尿及輕度蛋白尿、低比重尿及低滲透壓尿，腎功能呈進(jìn)行性損害。并常伴貧血、高血壓等癥狀。主要病理表現(xiàn)為寡細(xì)胞性慢性腎間質(zhì)纖維化?？梢?jiàn)腎間質(zhì)呈多灶或大片狀纖維化，腎小管萎縮或消失，腎小球基底膜呈缺血性皺縮。

腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病通常在間斷小量服用含馬兜鈴酸藥物后數(shù)月出現(xiàn)癥狀，主要表現(xiàn)為腎小管性酸中毒和/或范可尼綜合征，同時(shí)伴濃縮功能障礙，而血清肌酐及尿素氮基本正常，病理改變主要為腎小管變性及萎縮，部分崩解脫落。電鏡下可見(jiàn)腎小管刷狀緣部分脫落，上皮細(xì)胞線粒體腫脹，部分細(xì)胞器崩解及脫落，腎小球基本正常。

2.3致癌性

目前研究顯示，馬兜鈴酸不僅有明顯的腎臟毒性，而且有顯著的泌尿系統(tǒng)致癌作用，特別是容易引起尿路上皮惡性腫瘤。20世紀(jì)80年代就有馬兜鈴酸可導(dǎo)致大鼠腎盂及膀胱移行細(xì)胞癌的報(bào)道。王樹(shù)祥等[15]對(duì)河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院腎內(nèi)科近8年的相關(guān)病例進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明慢性馬兜鈴酸腎病組惡性腫瘤發(fā)生率達(dá)22.22%，尤其是泌尿系惡性腫瘤發(fā)生率達(dá)19.44%，明顯高于對(duì)照組。周穎等[16]報(bào)道，在279例腎移植患者中，23例患者服用過(guò)含馬兜鈴酸的中藥，其中15例腎移植術(shù)后繼發(fā)腫瘤，發(fā)生率65.2%。256例患者未服過(guò)含馬兜鈴酸中藥，有3例患者腎移植后繼發(fā)腫瘤，發(fā)生率為1.2%。結(jié)果顯示服用含馬兜鈴酸中藥患者腎移植術(shù)后繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 馬兜鈴酸腎毒性作用機(jī)制

3.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是馬兜鈴酸腎毒性機(jī)制的一種新學(xué)說(shuō)。研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是細(xì)胞的一種自我保護(hù)性機(jī)制，適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、保持細(xì)胞活性，對(duì)細(xì)胞具有保護(hù)作用，但是過(guò)強(qiáng)或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以誘導(dǎo)一系列細(xì)胞因子的大量釋放并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[19]。Zhu等[20]研究發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸作用于人腎小管上皮細(xì)胞后可增強(qiáng)真核細(xì)胞翻譯啟始子-2α(eIF2a)磷酸化；增加X(jué)BP1 mRNA剪接；GRP78和CHOP基因表達(dá)上調(diào)，這些變化都是典型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)所涉及的通路。用4-苯丁酸鈉(4-PBA)或者是Sal前處理可以顯著抑制馬兜鈴酸所引起的凋亡，這一結(jié)果反映了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)在馬兜鈴酸引起的細(xì)胞凋亡中的重要作用。進(jìn)一步研究表明，用NAC或是GSH前處理可以顯著減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)蛋白的含量并且減少細(xì)胞死亡，由此得出馬兜鈴酸可能是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)引起細(xì)胞凋亡。這一結(jié)果為馬兜鈴酸腎毒性機(jī)制提供了新實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

3.2氧化應(yīng)激

機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，當(dāng)氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，體不能及時(shí)清除升高的細(xì)胞活性氧，進(jìn)而引起脂質(zhì)過(guò)氧化升高、DNA氧化損傷及細(xì)胞凋亡等損害[21]。季文萱等[22]采用馬兜鈴酸20 mg/ml刺激培養(yǎng)HK-2細(xì)胞48小時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，馬兜鈴酸組HK-2細(xì)胞活性顯著抑制，細(xì)胞凋亡比例明顯增加，SOD、GSH-PX活力明顯下降，MDA含量明顯增加，這一結(jié)果表明馬兜鈴酸誘導(dǎo)HK-2細(xì)胞凋亡的機(jī)制與其導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，馬兜鈴酸可降低HK-2細(xì)胞的抗氧化酶活性，導(dǎo)致氧化應(yīng)激明顯增強(qiáng)，造成脂質(zhì)過(guò)氧化。因此，氧化應(yīng)激作用可能為馬兜鈴酸腎病的發(fā)病機(jī)制之一。李振雪等[23]采用彗星實(shí)驗(yàn)檢測(cè)腎組織中的DNA鏈斷裂程度并利用免疫組化檢測(cè)8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)表達(dá)情況，結(jié)果表明含馬兜鈴酸中藥可致腎組織活性氧增高，進(jìn)而引起DNA氧化性損傷。

3.3DNA損傷

馬兜鈴酸在體內(nèi)可以通過(guò)硝基還原代謝生成馬兜鈴內(nèi)酰胺，并在一系列酶如微粒體酶類、胞質(zhì)酶和NADPH(醌氧化還原酶)等的作用下與DNA形成馬兜鈴酸-DNA加合物，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，并促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化過(guò)程的發(fā)生，因此該加合物在腎臟蓄積也可能是馬兜鈴酸腎毒性機(jī)制之一[24]。體外研究發(fā)現(xiàn)[25]，馬兜鈴酸與腎小管上皮細(xì)胞共培養(yǎng)14小時(shí)后即可出現(xiàn)馬兜鈴酸-DNA加合物。體內(nèi)研究顯示，大鼠灌胃給予馬兜鈴酸后可引起蛋白尿、NAG升高等腎損傷癥狀，應(yīng)用LC-MS對(duì)大鼠腎臟進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在一次口服給予馬兜鈴酸5 mg或30 mg/kg體重后大鼠的腎臟均可檢測(cè)出脫氧胞苷-DNA加合物、脫氧腺苷-DNA加合物，而脫氧鳥(niǎo)苷-DNA加合物只有在口服給予30 mg/kg體重的大鼠腎臟才能被發(fā)現(xiàn)。在臨床報(bào)道中也發(fā)現(xiàn)在馬兜鈴酸病人的腎臟組織中檢測(cè)到馬兜鈴酸-DNA加合物，說(shuō)明馬兜鈴酸的腎毒性可能與馬兜鈴酸-DNA加合物有關(guān)[26]。另外，脫氧腺苷-DNA加合物可以引起基因A-T突變[27]，使原癌基因ras突變進(jìn)而活化，而抑癌基因p53也因突變而失去活性，最終使細(xì)胞增殖分化異常，并引起腫瘤的發(fā)生。

3.4免疫炎癥機(jī)制

馬兜鈴酸腎病腎臟病理改變的特點(diǎn)包括間質(zhì)寡細(xì)胞浸潤(rùn)纖維化[28]，文獻(xiàn)報(bào)道在馬兜鈴酸腎病大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，表明馬兜鈴酸腎病的發(fā)病可能伴隨炎性反應(yīng)過(guò)程，所以推測(cè)免疫反應(yīng)可能是馬兜鈴酸腎病的發(fā)病機(jī)制之一[29]。孫建新[30]應(yīng)用大劑量馬兜鈴酸建立小鼠馬兜鈴酸腎病模型，表現(xiàn)為早期急性腎損傷，后發(fā)展為腎小管間質(zhì)纖維化。該模型存在免疫功能紊亂，表現(xiàn)為全身淋巴細(xì)胞亞群紊亂，腎小管間質(zhì)中CD3+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)及腎小管細(xì)胞共刺激分子CD40的上調(diào)性表達(dá)。Pozdzik等[31]用大鼠馬兜鈴酸腎病模型研究表明近端腎小管壞死區(qū)域有單核/巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些研究提示免疫炎癥機(jī)制可能參與了馬兜鈴酸腎病的發(fā)生發(fā)展。

3.5凋亡機(jī)制

馬兜鈴酸可作用于腎小管上皮細(xì)胞，造成腎小管上皮細(xì)胞的凋亡和損傷。其對(duì)腎小管上皮細(xì)胞有明顯的細(xì)胞毒性損害作用,使細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著損傷性改變, 出現(xiàn)核分葉、巨核、核染色質(zhì)濃染、核邊集、核缺失；核膜卷曲增厚、線粒體腫脹等嚴(yán)重細(xì)胞損傷改變[32]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，20～40 μg/ml濃度的馬兜鈴酸可明顯抑制人近端腎小管上皮細(xì)胞的增殖，較高濃度的馬兜鈴酸(40 μg/ml)可明顯刺激細(xì)胞凋亡；80 mg/ml和160 mg/ml濃度的馬兜鈴酸對(duì)HK-2細(xì)胞有明顯細(xì)胞毒性作用[33]。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸對(duì)HK-2細(xì)胞的增殖抑制作用呈現(xiàn)濃度-時(shí)間依賴關(guān)系，細(xì)胞凋亡主要發(fā)生在G1高峰，該過(guò)程依賴caspase3途徑的介導(dǎo)。

3.6腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β途徑的激活是馬兜鈴酸引起腎間質(zhì)纖維化的重要機(jī)制之一。馬兜鈴酸可激活腎小管上皮細(xì)胞，分泌大量TGF-β，促進(jìn)纖溶酶原活化抑制劑-1和金屬基質(zhì)蛋白組織抑制因子-1mRNA的表達(dá)，誘導(dǎo)纖連蛋白的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致間質(zhì)纖維化的發(fā)生[35]。體外研究發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸作用于小鼠腎小管上皮細(xì)胞后可促進(jìn)TGF-β1、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)增加，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白是肌成纖維細(xì)胞激活的指示性標(biāo)志物，說(shuō)明馬兜鈴酸可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成肌成纖維細(xì)胞。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)50 ng/ml馬兜鈴酸作用于腎小管上皮細(xì)胞后可引起Smad2表達(dá)增加、300 ng/ml馬兜鈴酸作用腎小管上皮細(xì)胞后可引起Smad7表達(dá)下降，使用特異性TGF-β1受體拮抗劑可降低馬兜鈴酸誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。進(jìn)一步證明了TGF-β1信號(hào)途徑參與了馬兜鈴酸誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過(guò)程[36]。臨床實(shí)驗(yàn)中也可見(jiàn)類似的報(bào)到，Yang等[37]在馬兜鈴酸腎病患者腎臟病理活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)TGF-α、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)成分和纖連蛋白等表達(dá)均有增加，這表明馬兜鈴酸腎病患者腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和由此引起的細(xì)胞外基質(zhì)沉積可能是馬兜鈴酸引發(fā)的腎間質(zhì)纖維化的重要機(jī)制。牛效清等[38]選取了30例年齡在25～75歲的馬兜鈴酸腎病患者，并用20例健康成人作對(duì)照，采用ELISA法測(cè)定血清TGF-β1及BMP-7水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比病例組TGF-β1顯著增高,BMP-7顯著降低，且TGF-β1與BMP-7呈負(fù)相關(guān)。這說(shuō)明TGF-β1、BMP-7相互間調(diào)節(jié)作用是慢性馬兜鈴酸腎病發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)之一。通過(guò)調(diào)節(jié)該平衡作用將延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。馬兜鈴酸抑制BMP-7mRNA的表達(dá)的作用，還將使腎小管再生修復(fù)能力下降，加重腎損傷[33]。因此，明確腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化作用機(jī)理將為臨床治療馬兜鈴酸腎病提供了一個(gè)新的治療靶向。

3.7缺血學(xué)說(shuō)

馬兜鈴酸可以損傷腎小血管壁，出現(xiàn)管壁增生、增厚，管腔狹窄，引起缺血，特別是間質(zhì)的慢性缺血，最終導(dǎo)致小管萎縮及間質(zhì)纖維化。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性、血管生成并維持功能的生長(zhǎng)因子；缺氧誘導(dǎo)因子-1是目前發(fā)現(xiàn)的一個(gè)特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子是細(xì)胞低氧的可靠標(biāo)記物，Wen等[39]通過(guò)這兩個(gè)指標(biāo)的變化考察缺血對(duì)馬兜鈴酸腎病的影響，實(shí)驗(yàn)采用灌胃給予小鼠馬兜鈴酸20 mg/kg，腎小管損傷評(píng)分在第4天和第8天均顯著增加，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)在第4天和第8天顯著減少，缺氧誘導(dǎo)因子-1α在腎臟間質(zhì)表達(dá)顯著增加，這一結(jié)果提示缺血可能與馬兜鈴酸腎病的病理密切相關(guān)。對(duì)于急性馬兜鈴酸腎病也可得到類似的結(jié)果，張林等[40]采用關(guān)木通水煎劑60 g/(kg·d)連續(xù)灌胃5天制作急性馬兜鈴酸腎病模型，在造模后第3～7天與對(duì)照組比較血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)逐漸降低，第5天和第7天的缺氧誘導(dǎo)因子明顯表達(dá)，說(shuō)明腎組織存在明顯缺血缺氧狀況，這一狀況在腎臟微血管損傷中起非常重要的作用。

3.8代謝酶與腎損傷

研究發(fā)現(xiàn)多種酶參與了馬兜鈴酸在體內(nèi)的代謝和致病過(guò)程。馬兜鈴酸由多種硝基菲羧酸化合物組成，其中主要含有馬兜鈴酸I和馬兜鈴酸II兩種化合物，其中前者是馬兜鈴酸主要的毒性成分，氧化代謝是馬兜鈴酸I體內(nèi)代謝的重要過(guò)程，P450、CYP1A1和CYP1A2等都是催化馬兜鈴酸I發(fā)生氧化反應(yīng)的代謝酶，氧化代謝后的產(chǎn)物馬兜鈴酸Ia可由尿液和糞便中排出[41-43]。還原代謝是體內(nèi)代謝馬兜鈴酸I的另一個(gè)重要過(guò)程，NQO1、CYP1A1/2等是體外還原馬兜鈴酸I重要的代謝酶[42,44]。馬兜鈴酸I經(jīng)還原代謝后生成的產(chǎn)物能與DNA共價(jià)結(jié)合生成馬兜鈴酸I-DNA加合物，誘發(fā)p53基因突變并導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[45]。Katerina Levova等[46]運(yùn)用Cyp1a1(-/-)，Cyp1a2(-/-)和Cyp1a1/1a2(-/-)基因敲出小鼠，考察馬兜鈴酸對(duì)自身硝基還原酶的影響，研究發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸預(yù)處理后基因敲出的小鼠腎臟肝臟NQO1蛋白表達(dá)和酶活性與野生型有顯著差異。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NQO1酶活性還與馬兜鈴酸I的生物活性有關(guān)，NQO1酶活性升高可以提升馬兜鈴酸I-DNA加合物的水平，因此，馬兜鈴酸可能是通過(guò)提高自身代謝酶NQO1活性，進(jìn)而引起腎毒性和遺傳毒性。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，馬兜鈴酸雖具有多種藥理作用，但其腎毒性和致癌性等毒性作用嚴(yán)重阻礙了含有馬兜鈴酸成分中藥的發(fā)展。目前對(duì)于馬兜鈴酸的毒性作用的研究，除了傳統(tǒng)觀點(diǎn)的腎間質(zhì)纖維化、腎小管上皮細(xì)胞損傷、腎血管壁缺血和致癌作用以外，分子生物學(xué)機(jī)制也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)，免疫炎癥機(jī)制、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、TGF-β途徑和代謝酶都與馬兜鈴酸引起的腎臟損傷有關(guān)。因此對(duì)于這一類藥物要嚴(yán)格控制用藥劑量和服用周期，避免大量或長(zhǎng)時(shí)間服用，對(duì)于藥物的來(lái)源應(yīng)嚴(yán)格把關(guān)，防止因原植物藥的混用而造成中毒。對(duì)于馬兜鈴酸毒性機(jī)制的不斷研究，設(shè)計(jì)安全有效的藥用劑型,并運(yùn)用現(xiàn)代分析方法建立和完善控制制劑質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn), 將使該藥在臨床上得到更廣泛應(yīng)用。

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