楊新妹 宋斌斌 江一鳴 李俠 朱遠(yuǎn) 蔣紅鋼

直腸癌術(shù)前與術(shù)后放化療療效對(duì)比分析

楊新妹 宋斌斌 江一鳴 李俠 朱遠(yuǎn) 蔣紅鋼

直腸癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，手術(shù)治療是其主要治療手段。但單一手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期生存率低，目前多采用放化療和手術(shù)相結(jié)合的綜合治療方案。2007年NCCN指南開(kāi)始推薦直腸癌術(shù)前放化療和術(shù)后放化療均為直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，選取何種輔助治療方案更佳臨床上一直存在爭(zhēng)議。近年來(lái)，嘉興市第一醫(yī)院及浙江省腫瘤醫(yī)院采用術(shù)前和術(shù)后放化療兩種方案治療局部晚期直腸癌，并對(duì)其療效進(jìn)行了比較分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2006-08—2011-08嘉興市第一醫(yī)院及浙江省腫瘤醫(yī)院收治并經(jīng)病理檢查證實(shí)的局部晚期直腸癌患者66例，直腸指檢腫塊均為活動(dòng)度差或固定。其中采取術(shù)前放化療者30例（術(shù)前放化療組），男23例，女7例，年齡34～73（54.5±12.9）歲。其中腺癌23例，黏液腺癌3例，印戒細(xì)胞癌4例。腫瘤下緣距肛緣2～12（4.6±2.2）cm；其中＜7cm者26例，≥7cm者4例。依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的TNM標(biāo)準(zhǔn)（2002年），術(shù)前臨床分期：T3期11例和T4期19例。采取術(shù)后放化療者36例（術(shù)后放化療組），男23例，女13例，年齡39～73（56.5±10.4）歲。其中腺癌32例，黏液腺癌2例，印戒細(xì)胞癌2例。腫瘤下緣距肛緣3～12（5.1±1.8）cm；其中＜7cm者24例，≥7cm者12例。依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的TNM標(biāo)準(zhǔn)（2002年），術(shù)前臨床分期：T3期16例和T4期20例。兩組患者性別、年齡、腫瘤類(lèi)型、腫瘤下緣距肛緣距離以及TNM分期的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 治療方法 術(shù)前放化療組均完成了術(shù)前同步放化療。放療：靶區(qū)累積劑量45GY（5周共25次），盆腔大野，包括腫瘤及盆腔淋巴引流區(qū)，上界腰5下緣，下界閉孔下緣或根據(jù)腫瘤位置確定，雙側(cè)界真性骨盆，前界股骨頭1/2或2/3，后界骶尾骨后緣。縮野至腫瘤區(qū)加量5.4GY（1.8GY/次），總劑量為50.4GY/28次。常規(guī)模擬機(jī)定位或CT定位。同步化療方案：奧沙利鉑針50mg/m2靜滴，1次/周，放療第1、2、3、4周，希羅達(dá)625mg/m2Bid 5d（與放療同期服用，周一至周五）。手術(shù)：同步放化療結(jié)束后4～6周進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后完成圍手術(shù)期6個(gè)月的FOLFOX6方案全身化療。術(shù)后放化療組先行手術(shù)，術(shù)后均完成序貫放化療。放療方法同試驗(yàn)組，放療后完成6個(gè)月的FOLFOX6方案或口服希羅達(dá)方案全身化療。

1.3 隨訪 自患者確診之日開(kāi)始隨訪，內(nèi)容包括查體、直腸鏡、肝臟和盆腔B超、胸部X線(xiàn)片、檢測(cè)癌胚抗原和血尿常規(guī)；必要時(shí)行CT（包括PET）、MRI和核素等檢查。以問(wèn)卷形式對(duì)20例行保肛手術(shù)患者（術(shù)前放化療組8例，術(shù)后放化療組12例）的肛門(mén)括約肌功能狀況進(jìn)行調(diào)查。不良反應(yīng)按照CTC3.0毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

隨訪截至2012年5月，失訪3例（其中術(shù)前放化療組失訪1例，術(shù)后放化療組失訪2例），隨訪率為95.5%；隨訪時(shí)間10～63個(gè)月，平均36.5個(gè)月。

2.1 兩組患者術(shù)后控便功能比較 術(shù)前放化療組術(shù)后便頻6例，尿頻、尿急3例，排便困難1例，肛門(mén)收縮無(wú)力5例。隨訪1年，上述癥狀發(fā)生率為41.3%，2年發(fā)生率23.8%，3年發(fā)生率9.6%。術(shù)后放化療組術(shù)后便頻5例，尿頻、尿急2例，排便困難1例，肛門(mén)收縮無(wú)力2例。隨訪1年，上述癥狀發(fā)生率為39.1%，2年發(fā)生率20.7%，3年發(fā)生率7.3%。兩組患者術(shù)后控便功能的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.3 兩組患者術(shù)后生存率比較 術(shù)前放化療組和術(shù)后放化療組3年生存率分別為61%、56%，3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為61%、48%，其比較見(jiàn)圖1-2。由圖1-2可見(jiàn)，兩組患者3年生存率及3年無(wú)進(jìn)展生存率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。術(shù)前放化療組和術(shù)后放化療組局部復(fù)發(fā)率分別為3.3%、16.7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為6.7%、19.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

圖1 兩組患者3年生存率比較

圖2 兩組患者3年無(wú)進(jìn)展生存率比較

3 討論

直腸癌術(shù)后放化療可減少局部復(fù)發(fā)，提高生存率，已成為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率較高。術(shù)前放療能明顯改善局部控制率，可使局部復(fù)發(fā)相對(duì)危險(xiǎn)降低50%～70%[1]，增加保肛的概率，改善患者生活質(zhì)量，而且聯(lián)合化療還有望提高生存率。

目前，關(guān)于直腸癌治療方案的選擇仍存在爭(zhēng)議。德國(guó)在1994年發(fā)起了迄今為止最大樣本量的比較術(shù)前放化療和術(shù)后放化療的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示保肛率在術(shù)前放化療組和術(shù)后放化療組分別為39%和19%（P= O.001），5年局部復(fù)發(fā)率分別為6%和13%（P=0.006）；急性毒性反應(yīng)在兩組分別是27%和40%（P=O.001），晚期毒性反應(yīng)分別為14%和24%（P=0.01），總生存率分別為76%和74%（P=0.80）[2]。提示術(shù)前放化療較術(shù)后放化療，雖未顯示有生存率的差異，卻降低了局部復(fù)發(fā)，提高了肛門(mén)括約肌保留的機(jī)會(huì)，減少了治療的毒性反應(yīng)。由于該研究的質(zhì)控高，基于上述研究結(jié)果，術(shù)前放化療已成為現(xiàn)階段局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。

Saner等[2]的報(bào)道未提示生存率上的差異，其后多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究均與該研究結(jié)果相仿，僅在保肛率、病理緩解率和局部控制方面術(shù)前放化療顯示出優(yōu)勢(shì)。而1993-1999年進(jìn)行的NSABP/R-03研究[3]則是第一項(xiàng)得出術(shù)前放化療在無(wú)瘤生存率上顯示優(yōu)勢(shì)的研究（65%、53%；P=0.011）。對(duì)此，Rob等[4]認(rèn)為，對(duì)比德國(guó)研究，兩者放療方法及劑量相同，同步化療藥物均為5-FU，但NSABP/R-03研究5-FU用量高于德國(guó)CAO/ARO/AIO94研究，可能是其中原因之一。本研究結(jié)果提示，術(shù)前放化療組局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均低于術(shù)后放化療組，兩組3年生存率和3年無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但本研究術(shù)后放化療采用的是序貫放化療而未采用同步放化療，可能對(duì)研究結(jié)果帶來(lái)一定影響。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)前放化療組保肛率26.7%，而術(shù)后放化療組保肛率33.3%。前者低于后者究其原因考慮為術(shù)前放化療組的低位直腸癌比例較高，距肛緣＜7cm者26例（86.7%），而術(shù)后放化療組為24例（66.7%）。盡管絕大多數(shù)經(jīng)保肛的患者可以獲得主觀上可以接受的排便功能，但其中部分患者術(shù)后控便功能不滿(mǎn)意（如出現(xiàn)便頻、尿頻尿急、排便困難、大便失禁等癥狀），但隨時(shí)間延長(zhǎng)和飲食調(diào)節(jié)，癥狀會(huì)逐步緩解。術(shù)前放化療和術(shù)后放化療控便功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且癥狀呈逐年遞減趨勢(shì)，與Ammann等[5]以及Lyon R96-02研究[6]結(jié)果相似。本研究中患者均采用俯臥位，可將小腸劑量進(jìn)一步降低，但直腸癌術(shù)后患者盆腔空虛，部分小腸墜入盆腔，行術(shù)后放療時(shí)腸道黏膜反應(yīng)將增加。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后放化療組腹瀉發(fā)生率較術(shù)前放化療組增高，其余毒副反應(yīng)無(wú)明顯差異。德國(guó)的CAO/ARO/AIO94研究提示，急性毒性反應(yīng)在術(shù)前放化療組和術(shù)后放化療組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中腹瀉為主要毒副反應(yīng)[2]。由此可見(jiàn)，直腸癌行術(shù)前放化療在提高局控、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的基礎(chǔ)上將進(jìn)一步降低毒副反應(yīng)，提高治療耐受性。

近年的研究顯示，直腸癌術(shù)前放化療在保肛率、局控方面明顯優(yōu)于術(shù)后放化療，且不良反應(yīng)較輕，未增加手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)，但在總生存率方面仍有爭(zhēng)議。目前的臨床研究都在術(shù)前新輔助放化療中嘗試采用增加化療強(qiáng)度，改用其他藥物如奧沙利鉑、伊立替康等，或聯(lián)合熱療[7-8]，或聯(lián)合靶向治療藥物（如貝伐單抗）[9]，以期望更多的生存獲益。但多限于小樣本的Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，仍需大樣本的前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)提供進(jìn)一步證據(jù)。

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2012-08-29）

（本文編輯：歐陽(yáng)卿）

314001 嘉興市第一醫(yī)院（楊新妹、宋斌斌、江一鳴、李俠、蔣紅鋼）；浙江省腫瘤醫(yī)院（朱遠(yuǎn)）