徐安定

● 指南解讀

從AHA/ASA最新指南推薦看他汀在缺血性卒中預(yù)防和治療中的價(jià)值

徐安定

多年來(lái)，他汀在缺血性一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中的作用已經(jīng)得到明確證實(shí)。在不同缺血性卒中人群開(kāi)展的循證醫(yī)學(xué)研究驗(yàn)證了他汀獲益人群的廣泛性，他汀使用的時(shí)機(jī)、劑量和療程也隨著研究證據(jù)的逐漸積累而更加明確。2013年1月，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（AHA/ ASA）急性缺血性卒中患者早期管理指南首次對(duì)缺血性卒中急性期他汀的應(yīng)用作出了推薦，這標(biāo)志他汀在缺血性卒中患者的應(yīng)用全面涵蓋了一級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和急性期治療，實(shí)現(xiàn)了從預(yù)防到治療的飛躍。

1 卒中一級(jí)預(yù)防：他汀的獲益人群不斷擴(kuò)展

逐漸積累的循證證據(jù)表明，從他汀一級(jí)預(yù)防中獲益的人群在不斷擴(kuò)展，從最初的單純膽固醇水平增高人群，擴(kuò)展至膽固醇水平正常的心血管高危人群，甚至心血管低危人群也可從他汀一級(jí)預(yù)防中獲益。ASCOTLLA研究、CARDS研究和TNT研究在不同人群驗(yàn)證了他汀對(duì)卒中一級(jí)預(yù)防的價(jià)值。

ASCOT-LLA研究入選高血壓伴≥3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素、無(wú)冠心病、膽固醇不高的一級(jí)預(yù)防人群，平均3.3年的隨訪顯示，阿托伐他汀可使卒中事件顯著減少27%（P=0.024）。ASCOT研究的結(jié)果推動(dòng)了歐洲高血壓學(xué)劊歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESH/ESC）等高血壓指南的更新。

CARDS研究入選2 838例無(wú)心肌梗死和冠心病的2型糖尿病患者，至少合并1個(gè)其他冠心病危險(xiǎn)因素。4.75年的隨訪顯示，阿托伐他汀10mdd可使卒中減少48%。

TNT研究納入了10 001例冠心病患者，5.5年的隨訪顯示，阿托伐他汀80mg/d較阿托伐他汀10mg/d使致死性/非致死性卒中發(fā)生率顯著降低25%（P=0.02）。

動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中發(fā)生的主要病因，而他汀具有明確的抗動(dòng)粥作用。REVERSAL研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀可使冠脈粥樣斑塊消退（-0.4%）。

ASAP研究則顯示，阿托伐他汀可逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（1MT）增厚（-0.031mm，P=0.0017）。

ARBITER研究也顯示，阿托伐他汀80mg/d治療12個(gè)月可逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈IMT增厚（-0.034mm）。

2 卒中二級(jí)預(yù)防：他汀的作用被廣為接受

在缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防方面，指南指出所有非心源性缺血性卒中都建議應(yīng)用他汀作為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的措施。

阿托伐他汀的積極降低膽固醇水平預(yù)防卒中（SPARCL）研究是具有里程碑意義的卒中二級(jí)預(yù)防研究。該研究結(jié)果顯示，在既往無(wú)房顫或冠心病史、1～6個(gè)月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）的患者，阿托伐他汀80mg/d可使5年隨訪內(nèi)的致死性或非致死性卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低16%（P=0.03）。

目前認(rèn)為，缺血性卒中人群他汀治療的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，特別在明確獲益的前提下，不必過(guò)度擔(dān)心腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于具體患者的他汀應(yīng)用，臨床醫(yī)生應(yīng)在個(gè)體化治療原則的指導(dǎo)下，合理使用他汀，充分發(fā)揮他汀的作用，使更多患者獲益。

3 缺血性卒中急性期他汀應(yīng)用：由預(yù)防到治療的跨越

最新指南推薦——缺血性卒中急性期應(yīng)該持續(xù)他汀治療

2008年歐洲缺血性卒中/TIA指南中，基于2007年一項(xiàng)小規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，在背景描述中明確指出對(duì)于缺血性卒中發(fā)病時(shí)正使用他汀的患者，終止他汀治療可能對(duì)患者有害，但未給出推薦意見(jiàn)。

而2013年1月31日公布的最新AHA/ASA急性缺血性卒中患者早期管理指南則明確給出了“在缺血性卒中發(fā)病時(shí)已經(jīng)在應(yīng)用他汀的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療是合理的”的推薦意見(jiàn)（Ⅱa/B）。

缺血性卒中急性期應(yīng)用他汀的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)

2008年歐洲缺血性卒中/TIA指南和2013年AHA/ ASA指南均引用了發(fā)表于2007年的一項(xiàng)小規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（Neurology 2007，69：904）。

該研究共納入89例長(zhǎng)期應(yīng)用他汀治療的發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機(jī)分為兩組，一組于卒中后3天內(nèi)停用阿托伐他汀，另一組于卒中發(fā)作后立即給予阿托伐他汀（20mg/d）。

結(jié)果顯示，停用他汀的患者在隨訪結(jié)束時(shí)的修正Rankin量表（mRS）評(píng)分＞2分的比例顯著更高（60.0%對(duì)39.0%，P=0.043，圖1）、早期神經(jīng)功能惡化的患者比例顯著更高（65.2%對(duì)20.9%，P＜0.0001，圖2）、梗死體積顯著更大（74ml對(duì)26ml，P=0.002，圖3）。

在校正了年齡和基線卒中嚴(yán)重度之后，停用他汀使得死亡或mRS評(píng)分＞2分的風(fēng)險(xiǎn)增加4.66（1.46～14.91）倍（圖1）、早期神經(jīng)功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加8.67倍（3.05～24.63，圖2），平均梗死體積增加37.63ml（P＜0.001）。

圖1 各組患者的神經(jīng)功能評(píng)分

圖2 各組患者的早期神經(jīng)功能缺損發(fā)生率

圖3 各組患者的相互理解體積（第4～7天）

這一結(jié)果提示，已用他汀者在卒中急性期應(yīng)持續(xù)他汀治療。而近年幾項(xiàng)大規(guī)模登記或注冊(cè)研究的回顧性分析均一致證實(shí)了該研究的結(jié)論：發(fā)病前使用他汀者，繼續(xù)使用他汀帶來(lái)更多獲益，而且劑量越大，獲益越明顯；而停用他汀，則預(yù)后明顯欠佳。

缺血性卒中急性期應(yīng)用他汀獲益的機(jī)制

指南中指出了他汀在缺血性卒中急性期獲益的機(jī)制，"他汀除了具有降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的作用之外，在卒中急性期還具有神經(jīng)保護(hù)作用，包括對(duì)內(nèi)皮功能、腦血流和炎癥的有益作用"。

他汀在卒中急性期神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的多效性作用與內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)上調(diào)相關(guān)，該酶上調(diào)可以改善內(nèi)皮功能、減少血栓形成和增加組織纖溶酶原激活物的表達(dá)。另外，他汀可降低促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和降低黏附分子的表達(dá)。鑒于此，考慮到急性腦缺血后細(xì)胞毒性效應(yīng)更為突出，他汀停藥會(huì)對(duì)缺血性卒中患者轉(zhuǎn)歸有不良影響也就不足為奇了。

臨床實(shí)踐中，醫(yī)生在卒中急性期初期停用包括他汀在內(nèi)的口服藥物是為了避免支氣管吸入的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在病情嚴(yán)重的卒中患者。但是現(xiàn)在無(wú)論從循證證據(jù)、指南推薦還是作用機(jī)制來(lái)看，我們都有理由在卒中急性期繼續(xù)他汀治療。

中國(guó)是卒中大國(guó)，預(yù)防和治療這一發(fā)病串高、致殘率高和死亡率高的疾病具有重要意義。他汀是我們防控卒中的有力武器。在既往一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用他汀治療的基礎(chǔ)上，2013AHA/ASA指南的最新建議顯示了他汀在卒中急性期治療中的價(jià)值，其應(yīng)用不僅具有其循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，也具有機(jī)制基礎(chǔ)。當(dāng)然，未來(lái)還需進(jìn)一步開(kāi)展研究觀察他汀在急性缺血性卒中的早期應(yīng)用。

摘自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2013-06-20，第A20版

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