忻霞菲

●述 評(píng)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者妊娠管理

忻霞菲

忻霞菲 主任醫(yī)師，寧波大學(xué)內(nèi)科系副教授。1985年畢業(yè)于浙江醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系。從事風(fēng)濕科專業(yè)近20年，曾在上海仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫研究所和北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科進(jìn)修學(xué)習(xí)?，F(xiàn)任浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)副主任委員，寧波市醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)副主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)委員，寧波市第一醫(yī)院風(fēng)濕科主任。在診治風(fēng)濕性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、混合型結(jié)締組織病、強(qiáng)直性脊柱炎及多種內(nèi)科疑難性疾病方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，近年來(lái)在《中華內(nèi)科雜志》、《浙江醫(yī)學(xué)》、《實(shí)用內(nèi)科雜志》等發(fā)表論文10余篇。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種復(fù)雜的全身性自身免疫性疾病，主要累及育齡婦女。近年來(lái)隨著對(duì)SLE更深入研究和多學(xué)科綜合治療，本病預(yù)后明顯改善[1]。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SLE患者妊娠是可行的，然而疾病活動(dòng)（特別是狼瘡腎炎活動(dòng)）、先兆子癇、胎兒丟失、早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩是SLE患者妊娠必須要面對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)。此外，某些治療SLE的藥物有潛在的致畸作用，停止使用會(huì)使SLE患者面臨疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)SLE活動(dòng)征象和癥狀與正常妊娠難以區(qū)別。因此，各科醫(yī)師（尤其是風(fēng)濕科、腎臟科、心血管科和產(chǎn)科）需要相互協(xié)作配合、共同管理，才能順利完成SLE患者的妊娠過(guò)程。筆者總結(jié)了SLE合并妊娠的相互影響因素和全程管理。

1 妊娠對(duì)SLE的影響

1.1 狼瘡活動(dòng) 妊娠對(duì)狼瘡的影響說(shuō)法不一，有研究認(rèn)為妊娠促使狼瘡活動(dòng)，也有研究認(rèn)為妊娠不會(huì)增加狼瘡活動(dòng)，這與狼瘡活動(dòng)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)和妊娠期狼瘡活動(dòng)的癥狀和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與正常妊娠難以區(qū)別相關(guān)。狼瘡活動(dòng)可發(fā)生在妊娠的任何時(shí)期，也可發(fā)生在分娩后的幾個(gè)月內(nèi)。有報(bào)道稱狼瘡腎炎活動(dòng)多發(fā)生在產(chǎn)后[2]，而腎外活動(dòng)則多數(shù)發(fā)生在妊娠中后期[3]。狼瘡活動(dòng)最常見(jiàn)的癥狀是關(guān)節(jié)疼痛、皮疹、血液變化，這在正常妊娠中也很常見(jiàn)，兩者需要進(jìn)行鑒別，詳見(jiàn)表1。大多數(shù)妊娠期患者的狼瘡活動(dòng)并不嚴(yán)重，長(zhǎng)期緩解患者在妊娠期和產(chǎn)后狼瘡復(fù)發(fā)的可能性很低[4]。妊娠后狼瘡復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有：妊娠前6個(gè)月內(nèi)狼瘡活動(dòng)指數(shù)高，妊娠前多次復(fù)發(fā)，血清白蛋白低，抗ds-DNA抗體滴度高及蛋白尿陽(yáng)性，停用羥氯喹（HCQ）[5]。韓國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究中[6]，將妊娠女性分成3組：妊娠期間未用HCQ組（163例）、妊娠期間連續(xù)使用HCQ（56例）、在妊娠前后3個(gè)月停用HCQ（38例），比較懷孕結(jié)果、胎兒情況、懷孕期間狼瘡活動(dòng)情況，發(fā)現(xiàn)3組間流產(chǎn)率、死產(chǎn)率、妊娠丟失和先天性畸形率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；停用HCQ組患者狼瘡活動(dòng)程度指數(shù)（SLEDAI）及狼瘡復(fù)發(fā)率明顯增加，但嚴(yán)重的狼瘡并發(fā)癥，如蛋白尿和血小板減少在停用HCQ組無(wú)明顯增加，說(shuō)明懷孕期間服用HCQ可以使強(qiáng)的松維持在一個(gè)較低的平均劑量，同時(shí)也說(shuō)明HCQ在懷孕期間服用是安全的。

表1 狼瘡活動(dòng)與正常妊娠癥狀的區(qū)別

1.2 腎損害進(jìn)一步加重 近期多中心回顧性研究報(bào)道顯示SLE腎炎患者妊娠時(shí)僅15%發(fā)生腎炎活動(dòng)，而其中有15%的患者發(fā)生在產(chǎn)后1年。狼瘡腎炎妊娠中僅有11%患者進(jìn)入CKD3期，2%患者腎功能進(jìn)一步損害，

1%患者需要行血液透析[7]，腎炎活動(dòng)多發(fā)生在妊娠前疾病活動(dòng)、部分緩解、蛋白尿＞1g/d或腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）＜60ml/min/1.73m2患者中。妊娠前GFR＜40 ml/ min/1.73m2（大約Cr＞150mmol/L）、蛋白尿＞1g/d是腎功能損害進(jìn)展的最重要原因。

1.3 先兆子癇 SLE合并妊娠患者可發(fā)生妊娠期高血壓、子癇前期，其風(fēng)險(xiǎn)高于正常人群[8]，在狼瘡腎炎患者中比例為9%～35%[7]，而因SLE活動(dòng)引起的高血壓和先兆子癇高血壓難以區(qū)別，多數(shù)患者可能兩者相互存在和影響，詳見(jiàn)表2。

表2 SLE活動(dòng)高血壓與先兆子癇高血壓區(qū)別[9]

1.4 血栓癥 所有妊娠婦女均會(huì)增加血栓癥風(fēng)險(xiǎn)[10]，SLE患者有30%～50%存在抗磷脂抗體（APL）[11]，APL陽(yáng)性會(huì)增加母體風(fēng)險(xiǎn)，如血栓形成、子癇前期和胎兒并發(fā)癥（如早期、晚期流產(chǎn)和早產(chǎn)）。

2 SLE對(duì)妊娠的影響

主要表現(xiàn)為妊娠結(jié)局不良及妊娠期高血壓。妊娠結(jié)局不良包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體重兒等。狼瘡腎炎穩(wěn)定的患者妊娠成功率為65%～92%。對(duì)胎兒不利的危險(xiǎn)因素包括：妊娠早期或妊娠前疾病活動(dòng)，蛋白尿＞500mg/d，抗心磷脂抗體綜合征，血小板減少，高血壓。當(dāng)狼瘡腎炎活動(dòng)，Cr＞247μmol/L，妊娠成功率僅20%～30%；當(dāng)肺動(dòng)脈壓＞25mmHg，妊娠不成功率達(dá)56%[12]。狼瘡腎炎患者在妊娠期活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加，更容易并發(fā)子癇前期[13]。在普通人群子癇前期發(fā)生率為5%～8%，而在妊娠合并SLE隊(duì)列研究中，子癇前期發(fā)生率為13%～15%[8]。而且，妊娠高血壓與子癇前期高血壓難以區(qū)別，兩者相互影響和存在。

3 SLE患者妊娠的管理

3.1 SLE患者的管理 對(duì)所有SLE患者在妊娠前進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估：包括腎臟病變的嚴(yán)重度、疾病活動(dòng)度、受損器官和抗體（如APL，anti-Ro抗體）檢測(cè)，建立完整病史。肺動(dòng)脈壓＞25mmHg是絕對(duì)禁忌證，其病死率達(dá)到56%[14]。準(zhǔn)備妊娠需考慮的因素：年齡＜40歲、以前的妊娠情況、藥物的影響、近期狼瘡的活動(dòng)、抗磷脂抗體、抗Ro抗體/抗La抗體、近期治療有無(wú)任何禁用藥物、其他慢性疾病情況（高血壓、糖尿病等）、吸煙。妊娠禁忌證：肺動(dòng)脈高壓（估計(jì)肺動(dòng)脈壓＞25mmHg或有癥狀）；嚴(yán)重限制性肺功能下降（FVC＜1L）；心力衰竭；慢性腎功能衰竭（Cr＞247μmol/L）；以前有先兆子癇且使用肝素和阿司匹林無(wú)效的；近6個(gè)月內(nèi)有中風(fēng)史。妊娠最佳時(shí)機(jī)：狼瘡活動(dòng)控制6個(gè)月以上；無(wú)SLE所致的嚴(yán)重器官病變；患者服用妊娠允許使用的藥物。

3.2 妊娠期藥物使用選擇

3.2.1 非甾體抗炎藥 非選擇性COX抑制劑無(wú)致畸性，可在妊娠早期使用，但在圍受孕期禁止使用，因其可影響受精卵著床；選擇性COX抑制劑尚無(wú)可靠的相關(guān)資料，故應(yīng)避免應(yīng)用。妊娠20周后，所有COX抑制劑都可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮和腎功能受損，考慮COX抑制劑可延長(zhǎng)產(chǎn)程，引起分娩時(shí)大出血，妊娠32周后除小劑量阿司匹林外所有COX抑制劑均停用。分娩前是否停用小劑量阿司匹林尚無(wú)共識(shí)，有學(xué)者認(rèn)為無(wú)痛分娩的患者應(yīng)在分娩前1周停用，也有學(xué)者認(rèn)為有抗膦脂抗體綜合征的患者不能停用，因?yàn)樾┝堪⑺酒チ蛛m然會(huì)增加硬膜外麻醉發(fā)生血腫的風(fēng)險(xiǎn)，但益處明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素 皮質(zhì)類固醇（如潑尼松、甲潑尼龍、潑尼松龍）大部分經(jīng)胎盤羥化酶滅活，潑尼松和潑尼松龍為妊娠B類藥物，但大劑量（＞20mg/d）也可導(dǎo)致內(nèi)科和產(chǎn)科并發(fā)癥，包括糖尿病、高血壓、子癇前期和胎膜早破[15]。避免長(zhǎng)期使用超過(guò)7.5mg/d劑量的強(qiáng)的松/氫化潑尼松。重度活動(dòng)的患者，可安全使用甲強(qiáng)龍250mg或500mg靜脈泵注。氟化物（地塞米松或倍他米松）不易被胎盤代謝，可能干擾胎兒生長(zhǎng)和腦發(fā)育，故不適于妊娠時(shí)常規(guī)使用，但對(duì)促進(jìn)早產(chǎn)兒的肺成熟或治療胎兒心肌炎等方面有潛在益處，也可用于預(yù)防先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生。

3.2.3 免疫抑制劑 妊娠期禁用大部分免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、和來(lái)氟米特），其中環(huán)磷酰胺與甲氨蝶呤在妊娠前3個(gè)月禁用，其主要的不良反應(yīng)是引起胎兒血細(xì)胞減少和畸形。來(lái)氟米特因停用2年后仍可在血漿中測(cè)到活性代謝物，故應(yīng)給予消膽胺以促排泄，直至無(wú)法測(cè)到來(lái)氟米特才考慮妊娠。但硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素和他克莫司可在孕婦中應(yīng)用，但環(huán)孢霉素和他克莫司有增加糖尿病和高血壓風(fēng)險(xiǎn)，所以，使用前后要檢測(cè)糖化血紅蛋白、空腹血糖和血壓變化。

3.2.4 抗瘧疾藥物 可抑制狼瘡活動(dòng)、血栓形成及器官損害加重，降低膽固醇及延長(zhǎng)疾病緩解期[6]。HCQ和氯喹在妊娠期可安全應(yīng)用，應(yīng)避免在孕前或妊娠期停用抗瘧疾藥。

3.2.5 抗凝藥物 抗血小板聚集劑中，在妊娠期使用低劑量阿司匹林是安全的，尤其在抗心磷脂抗體綜合征患者中。對(duì)高?；颊邞?yīng)用低劑量阿司匹林，可使子癇前期、＜34周早產(chǎn)、圍生兒死亡、小于胎齡兒和任何其他嚴(yán)重不良預(yù)后減少[16]。妊娠期出現(xiàn)APL陽(yáng)性、子癇前期、高血壓和（或）腎臟疾病者均可使用低劑量阿司匹林[17]，但不可同時(shí)使用噻氯匹定和氯吡格雷。任何形式的肝素均不通過(guò)胎盤，可在妊娠期安全應(yīng)用。華法林可致胚胎病變，在器官形成期（孕6～10周）應(yīng)避免使用華法林和香豆素。使用抗凝藥物可能對(duì)患者脊髓麻醉有影響，對(duì)預(yù)防使用低分子肝素患者，在使用最后一劑肝素后至少12h后才可進(jìn)行麻醉，若使用大劑量肝素，至少24h后才可進(jìn)行脊髓麻醉。

3.3 終止妊娠 SLE患者終止妊娠指征包括:重度子癇前期;出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如心功能不全、SLE伴有腎病者尿蛋白≥5g/d、Cr＞150μmol/L，經(jīng)治療無(wú)效;廣泛肺間質(zhì)病變合并肺功能不全，嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓，限制性肺疾?。‵VC＜1L）。胎盤功能降低，胎兒已成熟;胎兒有缺氧表現(xiàn)或出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限，經(jīng)治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。有終止妊娠指征的患者，不論孕周大小，均應(yīng)及時(shí)終止妊娠[18]。

3.4 產(chǎn)后管理 產(chǎn)后監(jiān)測(cè)是必須的。如狼瘡活動(dòng)和血栓、腎炎并發(fā)癥多數(shù)發(fā)生在產(chǎn)后半年中。特別是對(duì)APL陽(yáng)性患者，應(yīng)使用低分子量肝素預(yù)防血栓至產(chǎn)后4～6周[19]。既往有血栓病史患者可在產(chǎn)后2～3d恢復(fù)分娩前使用的抗凝劑量。哺乳期可安全使用華法林和肝素。

3.5 SLE合并抗磷脂綜合征（APS）的處理 APS表現(xiàn)為動(dòng)脈、靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)和血小板減少，同時(shí)伴有抗心磷脂抗體持續(xù)陽(yáng)性[15]。30%～50%的SLE患者APL陽(yáng)性，1/3的患者最后會(huì)發(fā)展成為APS[18]。對(duì)APL陽(yáng)性，特別是合并APS[如陳舊性血栓和（或）產(chǎn)科合并癥、LA或ACL持續(xù)性增高]者需進(jìn)行特殊監(jiān)測(cè)和處理，詳見(jiàn)表3。

表3 妊娠期抗心磷脂抗體綜合征治療建議[19]

3.6 胎兒管理 大約有1/3 SLE患者存在抗SS-A抗體和抗SS-B抗體[20]，這些抗體可以通過(guò)胎盤屏障和引起新生兒并發(fā)癥，如新生兒皮膚狼瘡和先天性心臟傳導(dǎo)阻滯。新生兒皮膚狼瘡不留疤痕，典型發(fā)生在生產(chǎn)后2周和6個(gè)月以內(nèi)，相關(guān)抗體隨之消失。先天性心臟傳導(dǎo)阻滯發(fā)生在2%患者（含有抗SS-A抗體和抗SS-B抗體）中，臨床表現(xiàn)為胎兒心動(dòng)過(guò)緩和（或）充血性心力衰竭和胎兒/新生兒死亡，發(fā)生率高達(dá)30%[21]。因此，對(duì)所有抗SS-A抗體和抗SS-B抗體的孕婦需在18～26周間規(guī)律進(jìn)行胎兒心臟監(jiān)護(hù)。帶有抗體幸存的新生兒應(yīng)該由小兒心臟科醫(yī)師管理。目前認(rèn)為HCQ對(duì)于降低胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是有用的，而皮質(zhì)激素、血漿交換、靜脈免疫球蛋白沒(méi)有確切證據(jù)證明能降低胎兒心臟傳導(dǎo)阻止進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

SLE的有效治療、病情控制、重要器官功能的恢復(fù)和穩(wěn)定使SLE患者妊娠成為可能。妊娠前病情評(píng)估，潛在風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)（器官功能評(píng)估；抗SS-A抗體和抗SS-B抗體、ACL；高血壓；蛋白尿），妊娠后有效管理（風(fēng)濕科、腎臟科和產(chǎn)科團(tuán)隊(duì)）使SLE患者妊娠成功率逐漸增高。

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（本文編輯：田云鵬）

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（收稿日期：2013-02-22）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)醫(yī)學(xué)論文中有關(guān)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物描述的要求

在醫(yī)學(xué)論文的描述中，凡涉及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物者，在描述中應(yīng)符合以下要求：（1）品種、品系描述清楚，（2）強(qiáng)調(diào)來(lái)源，（3）遺傳背景，（4）微生物學(xué)質(zhì)量，（5）明確等級(jí)，（6）明確飼養(yǎng)環(huán)境和實(shí)驗(yàn)環(huán)境，（7）明確性別，（8）有無(wú)質(zhì)量合格證，（9）有對(duì)飼養(yǎng)的描述（如飼料型、營(yíng)養(yǎng)水平、照明方式、溫度、溫度要求），（10）所有動(dòng)物數(shù)量準(zhǔn)確，（11）詳細(xì)描述動(dòng)物的健康狀況，（12）對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的處理方式有單獨(dú)清楚的交代，（13）全部有對(duì)照，部分可采用雙因素方差分析。

本刊編輯部

2013-04-16）

315010 寧波市第一醫(yī)院風(fēng)濕科