查顯友 周燕 王蓮娥 費玉娥

不同程度阿爾茨海默病患者血清BDNF水平變化

查顯友 周燕 王蓮娥 費玉娥

阿爾茨海默?。ˋD）是一種以進行性認知障礙和記憶能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。其病理特征包括血管和細胞外的β-淀粉樣沉積（淀粉斑）、神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元大量減少等。我國65歲及以上人群中AD患病率為0.33%~5.82%，75歲以上為3.94%[1]。AD在發(fā)達國家已經(jīng)成為僅次于心血管病、腫瘤和卒中而位居第4位的致死原因。故有效識別、早期干預(yù)AD的發(fā)生具有重要的臨床意義。大量研究表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）與AD的病理生理過程有關(guān)[2]。為此，本研究通過檢測不同程度AD患者血清BDNF水平，探討其與AD的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2010-10—2011-09在我院住院的AD患者110例，其中男62例，女48例，年齡57~86（76.52±7.60）歲。所有研究對象均簽署知情同意書。AD患者符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版制定的AD診斷標(biāo)準。其中納入標(biāo)準為：（1）根據(jù)神經(jīng)心理量表檢測證實有癡呆，簡易智力精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分＜17（文盲）、20（小學(xué)）、24（中學(xué)及以上）測評確定；Hachinski缺血指數(shù)量表（HIS）評分＜4分，不以抑郁為起病形式；（2）至少有兩項認知功能的受損：記憶力、計算力或定向力等；（3）記憶或其他認知功能進行性損害；（4）無意識障礙；（5）發(fā)病年齡在50~90歲；（6）進行性記憶力和其他認知功能障礙不能用系統(tǒng)性疾病或其它腦部疾病來解釋；（7）病程半年以上。排除標(biāo)準為：（1）突然卒中樣起?。唬?）早期出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)特征，如偏癱、感覺喪生、視野缺損、共濟失調(diào)；（3）早期或起病時出現(xiàn)癲癇發(fā)作或步態(tài)障礙；（4）近期服用激素類藥物。根據(jù)臨床癡呆評定量表（CDR）分值將AD患者分為輕度35例，男19例，女16例，年齡57~84（75.82±7.45）歲；中度42例，男22例，女20例，年齡60~86（76.55±7.78）歲；重度33例，男17例，女16例，年齡62~86（76.14±7.82）歲。對照組為我院同期體檢人群中記憶及認知正常人共36例，其中男20例，女16例，年齡60~88（78.10±7.83）歲；MMSE評分≥28分；無精神障礙、無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無內(nèi)分泌疾病及癡呆家族史。AD組不同程度患者與對照組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 測量工具 （1）MMSE，癡呆篩查工具，篩選對照組。（2）HIS，評定癡呆類型，4分以下多為AD。（3）CDR評定癡呆程度。均由2位高級職稱醫(yī)生作出所有評定。

1.2.2 BDNF測定 血樣本采集均經(jīng)當(dāng)事人或家屬知情同意。6:30~7:30抽取空腹靜脈血4ml，室溫靜置凝集1h，以2 500r/min離心10min，取血清分裝于EP管中，置于-20℃冰箱保存待測。采用ELISA法測定血清BDNF濃度，儀器為美國Bio-RAD公司生產(chǎn)的MODEL680酶標(biāo)儀和MODEL1575洗板機，試劑盒由美國Promega公司生產(chǎn)，檢測靈敏度最小值為15.6pg/ml，分析內(nèi)和分析間變異系數(shù)分別為2.9%和3.3%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以 表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，相關(guān)關(guān)系采用Pearson分析。

2 結(jié)果

2.1 AD組不同程度患者與對照組血清BDNF水平比較 見表1。

表1 AD組不同程度患者與對照組血清BDNF水平比較（ng/ml）

由表1可見，輕、中、重度癡呆患者及對照組間血清BDNF水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6.42，P＜0.01）。輕度癡呆患者血清BDNF水平高于對照組、中度及重度癡呆者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。

2.2 血清BDNF水平與患者年齡、患病程度、病程及MMSE的相關(guān)性分析 見表2。

表2 血清BDNF水平與患者年齡、患病程度、病程及MMSE的相關(guān)性分析

由表2可見，患者血清BDNF水平與年齡無相關(guān)性（P＞0.05）；與患病程度、病程呈負相關(guān)（均P＜0.01）；與MMSE評分呈正相關(guān)（P＜0.01）。

3 討論

BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子的一種，對神經(jīng)元的發(fā)育、再生、存在和功能維持具有重要作用，可調(diào)節(jié)海馬突觸傳遞和突觸可塑性，改善受損的學(xué)習(xí)記憶能力[3]，在改善認知功能方面起到重要的作用。記憶功能減退是老年癡呆的一個重要表現(xiàn)。研究表明AD患者記憶的喪失與基底前腦部膽堿能神經(jīng)元的細胞死亡有關(guān)。由于AD患者海馬區(qū)BDNF的mRNA表達明顯減少，導(dǎo)致基底前腦部膽堿能系統(tǒng)的進行性萎縮，所以增加腦內(nèi)BDNF的含量，通過與TrkB受體結(jié)合后激活細胞外信號激酶信號通路[4]和磷脂酰肌醇3激酶信號通路[5-6]，從而提高這些神經(jīng)元的存活能力，促進神經(jīng)元的生長并改善其空間記憶能力。動物研究[3]證實腦組織與血清中BDNF水平呈正相關(guān),提示血清BDNF能夠反映腦部BDNF水平的變化。

本研究顯示，輕度AD患者血清BDNF水平明顯高于對照組及中、重度AD患者，而中、重度AD患者血清BDNF水平明顯下降，且AD患者血清BDNF水平與MMSE評分呈正相關(guān)，這可能在AD早期階段，BDNF代償性增加，以此來挽救受損的神經(jīng)元或引起相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)，并最終實現(xiàn)神經(jīng)可塑性。隨著疾病逐漸進展，在中晚期AD階段，血清BDNF水平的逐漸下降可能源于多聚焦β淀粉樣蛋白的聚積[7]，提示AD患者血清BDNF水平與AD患者病情嚴重程度及病程密切相關(guān)，進一步說明隨著AD患者血清BDNF水平逐步降低，腦保護機制也逐漸減弱。由于BDNF對成年期大腦突觸傳遞、突觸可塑性及神經(jīng)細胞損傷修復(fù)的重要作用，低BDNF濃度顯然不利于大腦正常功能的維持，因此，這可能是AD患者認知功能減退的病理原因之一，可作為臨床中AD早期發(fā)生及認知功能損害的早期指標(biāo)。

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2012-06-29）

（本文編輯：馬雯娜）

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