盧鶯燕 王偉 周林福 陶曉東

血清瘦素水平在評(píng)估慢性病毒性肝炎肝纖維化程度中的意義

盧鶯燕 王偉 周林福 陶曉東

目的探討血清瘦素(LEP)水平與慢性乙肝（CHB）和慢性丙肝（CHC）患者肝纖維化程度之間的關(guān)系。 方法 采用ELISA方法檢測(cè)65例CHB、41例CHC患者血清LEP濃度，同期25例健康體檢者作為對(duì)照。所有入選患者均經(jīng)肝臟穿刺病理學(xué)檢查評(píng)估肝纖維化程度。結(jié)果與對(duì)照組相比，CHB與CHC患者LEP水平明顯增高（P＜0.05或0.01），CHB和CHC患者血清LEP水平在纖維化程度較高者均明顯高于纖維化程度較低者（均P＜0.01），且CHC組血清LEP水平顯著高于相同纖維化分期CHB患者（P＜0.05或0.01）。結(jié)論血清LEP水平與慢性病毒性肝炎肝纖維化程度相關(guān)，血清LEP水平可作為慢性病毒性肝炎患者肝纖維化程度監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。

瘦素 慢性乙型肝炎 慢性丙型肝炎 肝纖維化

瘦素（Leptin，LEP）是由脂肪細(xì)胞中肥胖基因（obgene）編碼合成并分泌入血的16 kDa非糖基化蛋白，主要參與體內(nèi)能量代謝與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，其水平與脂肪組織量有關(guān)[1-2]。已有大量研究顯示，LEP與糖尿病、結(jié)核、風(fēng)濕病等代謝性和炎癥性疾病發(fā)病相關(guān)[3-5]，最近研究發(fā)現(xiàn)，LEP在肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。本研究對(duì)臨床確診的65例慢性乙肝（chronic hepatitis B, CHB）和41例慢性丙肝患者（chronic hepatitis C,CHC）進(jìn)行血清LEP濃度檢測(cè)，評(píng)價(jià)血清LEP水平與慢性病毒性肝炎所致肝纖維化間的相關(guān)性，并報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2011-01—2012-06在浙江省立同德醫(yī)院和紹興市第六人民醫(yī)院就診的65例CHB和41例CHC患者。CHB組男38例，女27例，平均年齡（39.9±11.2）歲；平均BMI（22.5±2.10）kg/m2。CHC組男22例，女19例，平均年齡（37.8±7.8）歲；平均BMI（22.1± 1.9）kg/m2。所有患者均通過(guò)病史、體檢、血清學(xué)檢查及影像（B超、CT）檢查結(jié)果明確診斷。均排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒的混合或重疊感染，并排除合并脂肪肝、酒精肝、肝癌等其他肝病、糖尿病和腎功能不全等。所有患者住院前6個(gè)月均無(wú)使用抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑史。對(duì)照組25例均系浙江省立同德醫(yī)院同期健康體檢者，男15例，女10例，平均年齡（38.8±9.4）歲；平均BMI（21.4±2.3）kg/m2。均無(wú)急、慢性肝病、高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖等病史。3組性別、年齡及BMI均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。

1.2 血清LEP測(cè)定 血清LEP測(cè)定采用ELISA法，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海天齊生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按試劑盒使用說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 肝組織病理學(xué)檢查 所有入選患者均在入院初即進(jìn)行肝穿刺活檢，肝組織長(zhǎng)度＞1.5cm。標(biāo)本獲取后立即用10%甲醛固定，并常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)4～6μm切片，行HE染色。每個(gè)標(biāo)本均經(jīng)2位高年資病理醫(yī)生聯(lián)合診斷。病理診斷均以2000年9月中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》為標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行肝纖維化程度分期（S0～S4）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.1統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料比較則采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 不同分期CHB患者一般情況與血清LEP水平的比較 見表1。從表1可見，肝纖維化各期的CHB患者在性別、年齡、BMI等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），由于血清LEP水平受性別因素影響較大，本研究將患者按性別進(jìn)行分層研究血清LEP水平。CHB患者血清LEP水平與肝纖維化程度密切相關(guān)，隨著肝纖維化程度的增加，患者LEP水平明顯升高，除S0期不同性別患者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），其他各期女性患者LEP水平均高于同期男性患者（均P＜0.05）。

表1 不同分期CHB患者一般情況與LEP水平比較

2.2 不同分期CHC患者一般情況與血清LEP水平的比較 見表2。

表2 不同分期CHC患者一般情況與LEP水平比較

從表2可見，肝纖維化各期的CHC患者在性別、年齡、BMI等方面也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。CHC患者血清LEP水平與肝纖維化程度密切相關(guān)，隨著肝纖維化程度的增加，CHC患者LEP水平明顯升高。除S0期不同性別患者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），其他各期女性患者LEP水平均高于同期男性患者（均P＜0.05）。

2.3 3組血清LEP水平的比較 見表3。

表3 3組血清LEP水平的比較（ng/ml）

由表3可見，各期CHB與CHC患者血清LEP水平均高于對(duì)照組（P＜0.05或0.01）。CHB患者血清LEP水平在纖維化程度較高者明顯高于纖維化程度較低者，CHC患者血清LEP水平同樣在纖維化程度較高者明顯高于纖維化程度較低者（均P＜0.05或0.01）。此外，CHC組LEP水平均顯著高于同期CHB患者（P＜0.05或0.01）。

3 討論

大量研究證實(shí)肝纖維化進(jìn)展與細(xì)胞外基質(zhì)合成增加、降解減少密切相關(guān)。肝臟只有活化的星狀細(xì)胞才能合成LEP，活化的肝臟星狀細(xì)胞LEP合成明顯增加。慢性病毒性肝炎、肝硬化患者血清LEP水平增高，說(shuō)明LEP與肝纖維化可能相關(guān)，但相關(guān)研究結(jié)果存在爭(zhēng)議[6-9]。而肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞是LEP促肝纖維化作用的靶細(xì)胞，這兩種細(xì)胞均表達(dá)功能性LEP受體。肝星狀細(xì)胞活化導(dǎo)致膠原合成增加是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵因素。最新研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化是乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）與丙肝病毒（hepatitis C virus，HCV）感染重要的轉(zhuǎn)歸之一，HCV感染伴肝炎后肝硬化者較HBV感染或其他病因者有更高的糖尿病發(fā)生率[10]，LEP作為脂肪細(xì)胞分泌的體內(nèi)能量代謝與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的重要因子，與TNF協(xié)同參與了慢性病毒性肝炎的發(fā)病與轉(zhuǎn)歸。

目前國(guó)內(nèi)有關(guān)LEP在肝炎發(fā)病中的影響已始見報(bào)道，主要是單獨(dú)針對(duì)CHB[11]和CHC[12]的研究，但尚未見兩者的系統(tǒng)比較研究。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，CHB與CHC組患者LEP水平明顯增高，表明肝炎病毒感染后引發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)，LEP合成明顯增高；而且纖維化程度較高患者血清LEP水平均明顯高于纖維化程度較低者，表明隨著肝纖維化的發(fā)展，其血清LEP水平相應(yīng)增高，肝纖維化的進(jìn)展程度與血清LEP水平正相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是CHB還是CHC，在不同纖維化期，女性患者的血清LEP水平均明顯高于男性患者，具有性別依賴性，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[10-12]。其機(jī)制可能為肝臟受到HBV和HCV感染時(shí)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，從而激活星狀細(xì)胞合成LEP增加。在此過(guò)程中，LEP與巨噬細(xì)胞間的相互作用不斷地刺激肝細(xì)胞損傷和壞死，從而使肝臟進(jìn)行性受損，而脂肪變性以及肝硬化所致的能量負(fù)平衡造成的營(yíng)養(yǎng)不良是血清LEP上升的主要原因，血清LEP水平隨著肝臟炎癥的加劇和肝纖維化發(fā)展而急劇增高。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CHC患者血清LEP水平顯著高于相同纖維化程度的CHB患者，尚未見于文獻(xiàn)報(bào)道?；蛟S與本研究的病例數(shù)有限有關(guān)，相關(guān)機(jī)制有待積累更多病例進(jìn)一步分析驗(yàn)證。

綜上所述，CHB與CHC患者血清LEP水平與肝纖維化程度密切相關(guān)，血清LEP水平可作為CHB與CHC肝纖維化程度與預(yù)后判斷的潛在性指標(biāo)，對(duì)慢性肝炎診斷與治療療效評(píng)估具有一定的臨床價(jià)值。

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Association of serum leptin levels with hepatic fibrosis in chronic viral hepatitis

ObjectiveTo evaluate the relationship between serum leptin(LEP)levels and the severity of fibrosis in chronic hepatitis B(CHB)and chronic hepatitis C (CHC)patients.MethodsSerum samples were collected from 65 patients with CHB, 41 patients with CHC and 25 healthy subjects(controls).The serum LEP levels were determined with enzyme-linked immunosorbent assay,and the liver fibrosis was assessed by liver biopsy in all patients.ResultsCompared to healthy controls,serum LEP levels in CHB and CHC patients were significantly higher.The serum LEP levels in CHB and CHC patients with higher fibrosis stage were significantly higher than those with lower fibrosis stage(P＜0.01).Meanwhile,the serum LEP levels were significantly higher in CHC patients than those in CHB patients at the same stage of hepatic fibrosis.ConclusionHigh serum LEP level is closely associated with liver fibrosis in CHB and CHC patients,which indicates that serum LEP level can be used as early indicator for disease progression in patients with chronic viral hepatitis.

Leptin Chronic hepatitis B Chronic hepatitis C Fibrosis

2013-04-15）

（本文編輯：胥昀）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（2012KYA036）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院檢驗(yàn)科（盧鶯燕、王偉）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系（周林福）；紹興市第六人民醫(yī)院感染科（陶曉東）

盧鶯燕，E-mail:luyyhz@gmail.com