2009年1月21日，衛(wèi)生、青年、體育和社會(huì)活動(dòng)部女部長(zhǎng)通過信件責(zé)成法國(guó)健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局（Afssaps）解決有關(guān)化妝品原料所致的生殖毒性和/或內(nèi)分泌干擾物的問題。在此背景下，法國(guó)健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局鑒定了數(shù)種有生殖毒性和/或內(nèi)分泌干擾物的物質(zhì)，其中有4-甲基芐亞基樟腦（4-MBC）（CAS：36861-47-9/38102-62-4）。

4-甲基芐亞基樟腦是一種吸收紫外線UVB射線的紫外線過濾劑，它被列入化妝品規(guī)程指令76/768/CEE的附件Vll部分條目12中。該指令確定了允許在化妝品中含有紫外線過濾劑的名單，因而在化妝品中可用作紫外線過濾劑，最高濃度為4%。

在1996年至2008年期間，歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)多次發(fā)表意見。此外，Schlumps等人發(fā)表文章（2001）指控4-甲基芐亞基樟腦為一種內(nèi)分泌干擾物，因?yàn)樵隗w內(nèi)和體外試驗(yàn)中觀察到雌情效應(yīng)。之后，歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)于2001年發(fā)出通告指出，根據(jù)目前的認(rèn)識(shí)水平，這種紫外線過濾劑沒有表現(xiàn)出有損害人體健康的雌情效應(yīng)。

在其2004年5月25日通過的意見（SCCNFD/0779/04）中，歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)得出結(jié)論，在防曬品中使用4-甲基芐亞基樟腦的擔(dān)憂與上述的雌情效應(yīng)無關(guān)。實(shí)際上在鼠身上重復(fù)使用4-甲基芐亞基樟腦的毒性試驗(yàn)中觀察到一些變化，特別是在甲狀腺激素全貌和甲狀腺形態(tài)學(xué)方面。不過根據(jù)這些掌握的試驗(yàn)很難進(jìn)行解釋。

歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)對(duì)2005年提供的新數(shù)據(jù)的評(píng)估得出結(jié)論，無風(fēng)險(xiǎn)地使用最高濃度為4%的4-甲基芐亞基樟腦是不能成立的（SCCD/1044/06）。接著由行業(yè)提供了補(bǔ)充的信息。2008年6月24日歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)通過的最后意見的目的是為了明確4-甲基芐亞基樟腦在化妝品中用作紫外線過濾劑最高濃度為4%對(duì)消費(fèi)者是否沒有風(fēng)險(xiǎn)的問題。在本報(bào)告中，法國(guó)健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局對(duì)歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)所有的意見以及在有關(guān)4-甲基芐亞基樟腦文獻(xiàn)中掌握的研究中進(jìn)行了臨界分析。本報(bào)告在2010年6月7日的會(huì)議上得到法國(guó)健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局下屬的美容學(xué)委員會(huì)成員的批準(zhǔn)。

關(guān)于歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)有關(guān)4-甲基芐亞基樟腦的意見，試驗(yàn)是分成小部分的形式報(bào)告的，沒有一個(gè)明確的觀點(diǎn)，尤其是關(guān)于無明顯損害效應(yīng)劑量的選擇。

實(shí)際上歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)沒有發(fā)表任何意見來證明在計(jì)算安全系數(shù)中考慮的25mg/kg pc/i的無明顯損害效應(yīng)劑量（來源于90天的重復(fù)毒性試驗(yàn)），而在以往的意見中考慮的無明顯損害效應(yīng)劑量為10mg/kg pc/j.（來源于一項(xiàng)發(fā)生畸形的研究）。

在多年的評(píng)估過程中，歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)致力于從工業(yè)部門獲取補(bǔ)充數(shù)據(jù)，但仍未回答或較好地回答最初提出的問題。不過在歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)最后的意見中計(jì)算了安全系數(shù)，這個(gè)安全系數(shù)基于25mg/kg pc/j.的無明顯損害效應(yīng)劑量和0.588mg/kgpc./j.的全身接觸量，因而得出的安全系數(shù)等于42.5。

為了確定這個(gè)安全系數(shù)是否能保證消費(fèi)者的身體健康，采用了兩種進(jìn)路：一種是保守進(jìn)路和一種是基于《毒物【代謝】動(dòng)力學(xué)》的進(jìn)路，前面一種認(rèn)為一般使用100為安全系數(shù)；相對(duì)而言后一種進(jìn)路認(rèn)為，在人體和鼠身體之間的4-甲基芐亞基樟腦的毒物【代謝】動(dòng)力學(xué)相似的情況下可以超越與物種間變異性相關(guān)聯(lián)的安全系數(shù)問題?？紤]的安全系數(shù)將是25而不是習(xí)慣用的100。

因此，采用保守的進(jìn)路4-甲基芐亞基樟腦不能被認(rèn)為對(duì)人體健康沒有風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榘踩禂?shù)低于100。相對(duì)而言，按照《毒物【代謝】動(dòng)力學(xué)》的進(jìn)路，這個(gè)安全系數(shù)高于25的安全系數(shù)并可得出結(jié)論，4-甲基芐亞基樟腦不會(huì)出現(xiàn)健康風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)指出在這種情況下比25的安全系數(shù)高出1.7的安全系數(shù)。

這些計(jì)算來源于鼠身上經(jīng)90天的重復(fù)毒性試驗(yàn)，是建立在無明顯損害效應(yīng)劑量25mg/kg pc/j.的基礎(chǔ)上的，在該鼠身上表現(xiàn)出對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生效應(yīng)。因次提出了使用這個(gè)無明顯損害效應(yīng)劑量的問題。在一項(xiàng)致畸研究中，在30mg/kq pc./j.的劑量下，在胎兒身上出現(xiàn)骨化紊亂問題，因此可考慮10mg/kg pc/j.的無明顯損害效應(yīng)劑量。而這個(gè)較低的無明顯損害效應(yīng)劑量最適合用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

應(yīng)指出，這個(gè)《毒物【代謝】動(dòng)力學(xué)》的進(jìn)路的考慮是根據(jù)僅僅在6位志愿者（3位是男性，3位是女性）身上觀察到的數(shù)據(jù)，這不能成為取消安全系數(shù)的可靠數(shù)據(jù)。此外，在人體與鼠體之間存在不同量的代謝物MET 1和MET 2，如果不了解在鼠身上最毒的代謝物（沒有提供任何數(shù)據(jù)），就不可能確信在鼠體與人體上的《毒物【代謝】動(dòng)力學(xué)》相似的假設(shè)。

關(guān)于用于計(jì)算全身接觸4-甲基芐亞基樟腦的皮膚吸收研究，歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)在計(jì)算全身接觸的計(jì)量中使用1.96μg/cm²的皮膚吸收的數(shù)值。然而歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)在這研究中也提請(qǐng)注意尤其是方法學(xué)上的偏差：

僅僅由工業(yè)部門提供了8個(gè)試驗(yàn)的簡(jiǎn)介，這項(xiàng)研究的說明不夠充分；

在流體接收器里檢測(cè)到的物質(zhì)的溶解度方面提供的信息不充分，因?yàn)闆]有明確任何能證明這個(gè)溶解度的數(shù)據(jù)；

對(duì)于一些小的數(shù)值，標(biāo)準(zhǔn)偏差很高。

根據(jù)歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)（2010年6月22日化妝品成分皮膚吸收體外評(píng)估的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)）關(guān)于用于計(jì)算安全系數(shù)的皮膚吸收的最近推薦，當(dāng)研究包括方法學(xué)偏差時(shí)，在兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差的情況下數(shù)量應(yīng)至少增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差，即3.02μg/cm²，甚至4.08μg/cm²。

安全系數(shù)為42.5的計(jì)算是針對(duì)18000cm²的軀體面積和25mg/kg pc./j.的無明顯損害效應(yīng)劑量；而分別使用3.02μg/cm²或4.08μg/cm²的皮膚吸收值得出的安全系數(shù)僅僅是27.6或20.4。即使是確認(rèn)歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)考慮的與毒物【代謝】動(dòng)力學(xué)有關(guān)的安全系數(shù)降低的進(jìn)路，這后面的一個(gè)安全系數(shù)低于25。

根據(jù)來源于科學(xué)文獻(xiàn)的研究分析，自2001年后調(diào)查有13種出版物是關(guān)于4-甲基芐亞基樟腦的潛在內(nèi)分泌干擾物。在大部分出版物中，使用的實(shí)驗(yàn)原始數(shù)據(jù)記錄不夠詳細(xì)，不能夠判斷科學(xué)的量，因此不能進(jìn)而有效地用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。不過總的來說這些研究似乎可以形成一個(gè)關(guān)于毒理學(xué)全貌的意見。

在所有這些研究中，11項(xiàng)來自同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室（瑞士藥理學(xué)和毒理學(xué)研究院）。困難在于評(píng)估該團(tuán)隊(duì)確切地進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)的次數(shù)。實(shí)際上研究人員在這些文章中補(bǔ)充和添加的數(shù)據(jù)沒有明確在每個(gè)出版物上介紹的工作是否來源于新的體內(nèi)試驗(yàn)。至于出自另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的另外兩項(xiàng)試驗(yàn)沒有達(dá)到建立起無明顯損害效應(yīng)劑量的目的。不過從這些關(guān)于4-甲基芐亞基樟腦毒性和機(jī)理方面的研究以及使用大多數(shù)進(jìn)路的研究中所描述的信息來看，關(guān)系到4-甲基芐亞基樟腦潛在的內(nèi)分泌干擾物可考慮0.7mg/kg pc/j.的無明顯損害效應(yīng)劑量，同樣選擇這個(gè)無明顯損害效應(yīng)劑量并不是令人信服的。

法國(guó)健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局根據(jù)歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)最近的評(píng)估（SCCP/1184/08）認(rèn)為：

一在第一次評(píng)估中考慮取代10mg/kg pc/j.的無明顯損害效應(yīng)劑量，而選擇25mg/kg pc/j.的無明顯損害效應(yīng)劑量并未被證實(shí)，看來并不合理；

一考慮的皮膚吸收率可增加兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差，即4.08μg/cm²，因?yàn)樵谶@項(xiàng)研究中缺少信息的提供。

法國(guó)健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局也認(rèn)為，根據(jù)掌握的數(shù)據(jù)，對(duì)與種類間變異有關(guān)聯(lián)的安全系數(shù)的毒物【代謝】動(dòng)力學(xué)分力的降低（從4到1）的問題不能接受的理由是：

受檔案中提供的人體的毒物【代謝】動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的限制（志愿者數(shù)量不夠、不具一般人群年齡的代表性）；

缺少有關(guān)發(fā)現(xiàn)的每個(gè)代謝物的毒性信息。實(shí)際上掌握的數(shù)據(jù)顯示，代謝物MET 1和MET 2的比例在人體上與鼠身上的有差別。由于對(duì)在鼠身上觀察到的每個(gè)代謝物的毒性效應(yīng)部分不認(rèn)識(shí)，看來不降低種類之間的這個(gè)安全系數(shù)是比較合理的。

在此情況下，法國(guó)健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局認(rèn)為安全系數(shù)為1 00是必要的，這樣可以確保4-甲基芐亞基樟腦作為紫外線過濾劑無害地用于化妝品中。

此外，文獻(xiàn)中研究的臨界分析雖然并不符合合作和經(jīng)濟(jì)發(fā)展組織（OCDE）的指導(dǎo)準(zhǔn)則，但可以在低于歐盟消費(fèi)者科學(xué)委員會(huì)考慮的無明顯損害效應(yīng)劑量時(shí)可表現(xiàn)內(nèi)分泌的干擾效應(yīng)。按照合作和經(jīng)濟(jì)發(fā)展組織的指導(dǎo)準(zhǔn)則進(jìn)行的多代的研究很有必要，以確保在消費(fèi)者的使用條件下的無風(fēng)險(xiǎn)。

不管考慮什么方法學(xué)，單憑安全系數(shù)得出以下的結(jié)論是不充分的，即4-甲基芐亞基樟腦作為紫外線過濾劑使用對(duì)人體沒有風(fēng)險(xiǎn)。（編譯/王允貞）