劉愛東, 王 彪, 張黎黎, 武勝昔

（1成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經內科, 成都 610500; 2第四軍醫(yī)大學基礎部人體解剖與組織胚胎學教研室, 西安 710032）

1 臨床資料

患者，女，53歲，農民，小學文化，以間斷性肢體乏力15個月入院。入院前15個月患者無明顯誘因出現雙下肢乏力，行走500m左右即需休息3～5min方能繼續(xù)行走，同時伴頸部酸困不適。乏力進行性加重，13個月前行走10m左右即需要休息，蹲下需扶膝方可站起。當地醫(yī)院診斷為“多發(fā)性神經??？”，給予地塞米松治療1周，頸部酸困消失，肢體乏力明顯好轉。6個月前再次出現肢體乏力、頸部酸困不適，行走200～300m即需要休息，同時抬頭費力。2個月前蹲下起立、梳頭、穿衣困難，行走10余米即需要休息。入院前10余天，起床需幫助，行走需攙扶，抬頭不能。無肌肉疼痛、肉跳、皮疹，無發(fā)熱、心悸、氣短、腹痛、惡心及嘔吐，無吞咽困難、飲水嗆咳，無抽搐、大小便障礙，無家族史。體格檢查：內科系統(tǒng)無明顯異常。神經系統(tǒng)：胸鎖乳突肌、斜方肌肌力Ⅱ級，其他顱神經無異常。全身肌容積正常。頸肌肌力Ⅱ級，雙側三角肌肌力Ⅴ級，肱二頭?、艏?，對掌肌Ⅳ級，分指?、艏?，髂腰肌Ⅲ級，股四頭?、艏?，四肢肌張力減低，Gowers征陽性，鴨步，無不自主運動，指鼻試驗穩(wěn)準，跟膝脛試驗無力，不能完成，感覺無異常，腹壁反射正常。雙側肱二、三頭肌腱反射、橈骨膜反射（+），雙側膝腱反射、跟腱反射（-）。Hoffmann征、Babinski征陰性。腦膜刺激征陰性。輔助檢查：腎功能、電解質、空腹血糖正常。肝功能：總膽紅素11.80（5.10～28.00）μmol/L，直接膽紅素2.50（0.00～10.00）μmol/L，谷丙轉氨酶77.0（0～40）U/L，谷草轉氨酶110.0（0～40）U/L，余正常。紅細胞沉降率16mm/h，C反應蛋白正常。肌酶譜：乳酸脫氫酶1533.0（71.0～195.0）U/L，α-羥丁酸脫氫酶1065（0～182）U/L，肌酸激酶225（0～190）U/L，心肌型肌酸激酶同功酶14（0～24）U/L；晨起空腹活動前血乳酸3.79（0.50～1.80）mmol/L；血清葉酸2.10（7.20～15.40）μg/L，維生素B12含量正常；甲狀腺功能、腫瘤系列、腦脊液正常；新斯的明試驗（-）。神經電生理：股四頭肌、脛前肌、肱二頭肌針極肌電圖未見異常；運動神經傳導速度：腓總神經遠端潛伏期延長（右5.1ms，左5.2ms），傳導速度正常低限（40.8m/s），左腓總神經動作電位波幅降低（3.1mV）；雙側正中神經、尺神經、脛神經運動傳導速度正常，無傳導阻滯；雙側正中神經、尺神經、腓腸神經感覺神經傳導速度正常；雙側脛神經、正中神經及尺神經F波潛伏期及出現率均在正常范圍；重復神經電刺激、低頻刺激未見波幅遞減，高頻刺激未見波幅遞增。視、聽、體感誘發(fā)電位正常。四肢血管B超顯示：雙側腋、橈、肘、股總、股深、股淺、腘、脛前及脛后動脈管腔內徑正常，內膜光滑，血液回流暢通，未見明顯異常血流信號，雙側股總、股淺、腘、脛前及脛后靜脈管腔內未見明顯異?；芈?。

肌肉活檢：取材，左側三角肌。觀察方法：肌肉組織化學檢查、光學顯微鏡檢查、電子顯微鏡檢查。切片染色方法：蘇木精-伊紅（HE）、改良Gomori三色（MGT）、高碘酸Schiff反應（PAS）、油紅“O”染色（ORO）、肌纖維ATPase染色和還原型輔酶I四氮唑還原酶染色（NADH-TR）。HE和改良Gomori染色結果觀察到在肌質內和肌膜下有大量散在的大小不等的圓形空泡或缺損（圖1A，1B）；NADH-TR染色結果觀察到含有大量脂肪滴的肌纖維氧化酶呈現顆粒狀或蟲蝕樣（圖1C），細小空泡，呈篩孔狀，內含脂肪滴；PAS染色證實糖原含量未見增多（圖1D）。ORO染色觀察到異常的脂滴顆粒（圖2A），油紅染色時深染，空泡纖維在Ⅰ型纖維中更為顯著；ATPase染色觀察到Ⅰ型、Ⅱ型肌纖維呈鑲嵌式分布（圖2B）；電子顯微鏡下觀察到大小不一的脂滴在肌原纖維間或在肌膜下堆積（圖2C，2D），空泡成串縱行排列或扎堆成團分布，周圍肌絲結構受擠壓變細，未見明顯肌細胞萎縮、壞死、再生現象，以及明顯炎癥細胞浸潤，符合脂質沉積性肌?。╨ipid storage myopathy，LSM）改變。給予地塞米松5mg靜滴1次/d，12d后癥狀明顯好轉，改為晨起空腹口服強的松30mg/d，口服13d后生活可以自理，囑每20d減量5mg，2個月后隨診，患者基本恢復正常。

2 討 論

LSM主要是由于肉毒堿棕櫚?；D移酶的缺陷和轉運障礙，或肉毒堿缺乏使長鏈脂肪或脂酰輔酶A無法進入線粒體內膜，導致能量代謝障礙使脂質積累在肌細胞所致的一組肌病[1]。

圖1 肌纖維細胞膜完整，線粒體染色未見異常，未見糖原累積Figure 1 Muscle fiberoblast membrane is complete, and mitochondrial staining is normal with no visible deposit of glycogen

圖2 Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維的脂肪沉積Figure 2 Deposit of fat granules in type Ⅰ and Ⅱ muscle fiber

2.1 LSM診斷要點

2.1.1 臨床特點 肌無力呈進行性加重，近端重于遠端；活動后加重，發(fā)作性或LSM波動性，可自發(fā)緩解；可有肌肉萎縮。激素治療可使部分患者的癥狀和肌酶譜在短期內恢復[1]。

2.1.2 實驗室檢查 血清肌酶升高。肌電圖示肌源性損害，可合并神經源性損害，本例患者股四頭肌、脛前肌、肱二頭肌針極肌電圖未見異常，不符合肌病的電生理特點；腓總神經遠端潛伏期延長，傳導速度為正常低限，動作電位波幅降低，顯示周圍神經受損，原因是周圍神經受累可使肌電圖失去特征性肌源性損害的特點，甚至出現神經源性損害的征象，這也是本病易誤診的主要原因之一。周圍神經受累的機制可能與脂質累及雪旺細胞有關，導致髓鞘損害使神經傳導速度減慢，動作電位波幅降低[2]，針極肌電圖也可表現正常[3]。肌肉活檢顯示病理特征性改變?yōu)榧±w維內出現較多細小篩孔狀、裂隙狀空泡，有些融合成較大空泡，部分肌纖維可完全被空泡代替，泡內含脂滴，油紅染色時深染，脂滴平行或成簇狀排列，病變主要在I型纖維中，病情嚴重時肌纖維變性、再生、壞死。脂滴增多可同時伴有線粒體增多，存在破碎紅纖維（ragged red fibers，RRF）以及纖維細胞色素C氧化酶（COX）染色脫失，部分病例可見線粒體內晶格狀包涵體，提示合并線粒體功能異常。肌肉型肉毒堿棕櫚酰轉移酶Ⅱ缺乏癥，約20%的患者骨骼肌中出現脂肪顆粒沉積，50%患者骨骼肌結構正常；酶學檢查、基因篩查和串聯質譜分析檢測血漿肉毒堿和脂酰肉毒堿水平可區(qū)分LSM亞型[3]。

2.2 LSM鑒別診斷

因臨床表現及生化檢查的異質性，故LSM需和以下疾病相鑒別。（1）多發(fā)性肌炎。可有LSM臨床表現及酶學改變，但肌肉活檢常有肌纖維變性壞死與炎細胞浸潤，無I型纖維內的脂質沉積。（2）肢帶型肌營養(yǎng)不良。近端肌無力較遠端嚴重；肌酶譜異常升高；肌電圖示肌源性損害；病理檢查顯示：肌纖維大小不一，脂肪結締組織增生，可見肌纖維壞死和再生，可見散在嗜酸性肥大肌纖維。（3）重癥肌無力?；颊叱霈F肌肉的不耐疲勞性，與LSM臨床表現相似；但膽堿酯酶抑制劑治療有效；病理檢查：電鏡下可見神經肌肉接頭的突觸間隙加寬，突觸后膜皺褶變淺并且數量減少，免疫電鏡檢查可見突觸后膜崩解，肌纖維本身變化不明顯。（4）糖原沉積性肌病。臨床表現可與LSM相似[4]；糖原沉積性肌病病理檢查顯示：PAS染色顯示兩型肌纖維均含彌漫性成堆的陽性顆粒，肌絲排列紊亂，其間見大量糖原顆粒聚集，肌膜下較多糖原顆粒。（5）線粒體腦肌病。骨骼肌也出現極度不能耐受疲勞，神經系統(tǒng)還可出現眼外肌麻痹、肌陣攣、共濟失調、智能障礙以及視神經病變等；肌肉活檢病理：MGT染色可見RRF，HE染色切片可見散在單個深染顆粒，粗的異常纖維，電鏡觀察可見在肌膜下線粒體異常增多，并可見晶格狀結構形態(tài)異常的線粒體包涵體。

2.3 LSM發(fā)病機制

運動需要的能量主要來源線粒體脂肪酸氧化，脂肪酸在脂酰輔酶A合成酶作用下活化為脂酰輔酶A。中、短鏈脂酰輔酶A可直接進入線粒體，而長鏈脂酰輔酶A需在肉毒堿棕櫚酰轉移酶I的催化作用下與肉毒堿結合成為脂酰肉毒堿，由肉毒堿棕櫚酰轉移酶運載進入線粒體。在線粒體內膜內側面肉毒堿棕櫚酰轉移酶Ⅱ催化脂酰肉毒堿分離為肉毒堿和脂酰輔酶A。長鏈脂酰輔酶A進入線粒體，需要有足夠的肉毒堿，參與的酶類包括脂酰輔酶A脫氫酶、烯酰輔酶A水合酶、p-羥脂酰輔酶A脫氫酶和p-酮脂酰輔酶A硫解酶等。LSM是在脂肪酸氧化過程中的某一或多個環(huán)節(jié)出現問題從而導致脂肪酸氧化障礙引起脂質沉積[5]。

2.4 LSM分類

根據LSM生化缺陷，分為以下4類[5?8]。（1）肉毒堿棕櫚酰轉移酶缺乏癥。為肌肉型肉毒堿棕櫚酰轉移酶Ⅱ缺乏，常染色體隱性遺傳，是臨床常見的脂肪酸氧化障礙，約占60%，分為3個亞型。①新生兒型：為致死性疾??；②嬰兒型：嚴重的多系統(tǒng)受累；③兒童或成人型即肌肉型。（2）脂酰輔酶A脫氫酶缺乏癥。包括短、中、長、極長鏈脂酰輔酶A脫氫酶缺陷及多種脂酰輔酶A脫氫酶缺陷，病理主要為肝細胞脂肪變性和腦水腫。（3）肉毒堿缺乏癥。分為原發(fā)性和繼發(fā)性肉毒堿缺乏癥，表現為肌肉疾病、心肌病、反復發(fā)作性肝性腦病、腎功能障礙、低血糖性腦病、貧血和生長發(fā)育遲緩等，肉毒堿治療有效。（4）多種脂酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，常染色體隱性遺傳，反復發(fā)作低血糖、代謝性酸中毒及高氨血癥，尿液戊二酸升高，血漿中、長鏈脂酰肉毒堿水平升高，核黃素治療常有效。

2.5 LSM治療

LSM患者可分為激素敏感型與激素不敏感型，本例激素治療有效，治療后癥狀完全緩解，但激素治療的作用機制尚不明確，可能與直接激活甘油三酯脂肪酶、加速脂肪分解或促進肌細胞攝取肉毒堿有關[9]。而肉毒堿替代治療、核黃素治療分別對不同類型有效，可給予低脂肪高糖或含中鏈及短鏈脂肪酸飲食；進食富含肉毒堿的牛羊肉和牛奶制品；服用ATP、輔酶A和B族維生素[10?11]。

總之，LSM發(fā)病率低，臨床表現各異，易誤診，發(fā)病機制、診斷方法有待進一步研究，臨床應根據發(fā)病機制不同采取個體化治療方案。

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