王力捷李錦繡譚慶偉王金趙磊劉晶關(guān)宏偉河野公俊顧春東

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肺癌診療基地，遼寧 大連116011；

2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，遼寧 大連116011；

3.日本產(chǎn)業(yè)醫(yī)科大學(xué)分子生物學(xué)教研室，北九州市807-8555，日本

人類YB-1蛋白表達對肺腺癌術(shù)后患者預(yù)后及復(fù)發(fā)的影響

王力捷1李錦繡2譚慶偉1王金1趙磊1劉晶2關(guān)宏偉2河野公俊3顧春東1

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肺癌診療基地，遼寧 大連116011；

2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，遼寧 大連116011；

3.日本產(chǎn)業(yè)醫(yī)科大學(xué)分子生物學(xué)教研室，北九州市807-8555，日本

背景與目的：人類Y盒結(jié)合蛋白，即YB-1蛋白是多功能蛋白之一，在轉(zhuǎn)錄與翻譯兩個水平調(diào)控基因表達，可作為預(yù)測人類惡性腫瘤多藥耐藥及判斷預(yù)后的生物標(biāo)記物。本文通過檢測肺腺癌患者YB-1蛋白表達水平，評估YB-1蛋白在肺腺癌術(shù)后患者中的表達和對預(yù)后及復(fù)發(fā)的影響。方法：共收入174例接受肺腺癌切除術(shù)患者。其中99例男性，75例女性，平均年齡65.0歲(32～85歲)。采用S-P法進行免疫組織化學(xué)染色(抗YB-1多克隆抗體)。利用χ2檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗比較曲線間差異，Cox比例危險模型進行單因素及多因素分析。結(jié)果：在174例肺腺癌患者中，92例(52.9%)YB-1蛋白細(xì)胞質(zhì)表達陽性。YB-1蛋白表達陽性組腫瘤細(xì)胞的分化較差(P=0.003)，病理分期較晚(P＜0.001)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較顯著(P=0.005)，腫瘤復(fù)發(fā)較早(P＜0.001)。單因素及多因素分析表明，YB-1蛋白表達陽性組預(yù)后明顯較YB-1蛋白表達陰性組差(總體生存風(fēng)險分別為P＜0.001和P=0.035)。此外，在對其中102例Ⅰ期肺腺癌患者各臨床病理因子的多因素分析提示，YB-1蛋白表達陽性是預(yù)測患者預(yù)后不良及腫瘤早期復(fù)發(fā)的獨立危險因子(分別為P=0.048，HR=2.370和P=0.057，HR=2.242)。結(jié)論：YB-1蛋白表達水平可作為預(yù)測肺腺癌術(shù)后患者(尤其是Ⅰ期肺腺癌患者)預(yù)后及復(fù)發(fā)的指標(biāo)。

人類Y盒結(jié)合蛋白；肺腺癌；預(yù)后；復(fù)發(fā)

人類Y盒結(jié)合蛋白(即YB-1蛋白)為DNA結(jié)合蛋白家族成員之一，含有高度保守的冷休克結(jié)構(gòu)域(cold shock domain，CSD)，是一類特異性結(jié)合目的基因啟動子Y盒序列的重要核轉(zhuǎn)錄因子［1］。人類的許多基因在調(diào)控區(qū)域包含有Y盒，如增生性細(xì)胞核抗原(PCNA)、表皮生長因子受體(EGFR)、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、多藥耐藥相關(guān)基因1(MDR1)、細(xì)胞周期蛋白A和細(xì)胞周期蛋白 B1等［2-3］。YB-1蛋白在細(xì)胞增殖生長、DNA修復(fù)、藥物耐藥、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)及腫瘤形成等方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

最近的研究表明，YB-1蛋白在肺癌中與腫瘤的發(fā)生、增殖、化療耐藥及預(yù)后相關(guān)［4］。但在肺腺癌中，YB-1蛋白的表達水平與肺腺癌患者預(yù)后及復(fù)發(fā)的關(guān)系還鮮見報道。本文為一回顧性分析，通過免疫組織化學(xué)染色方法檢測肺腺癌患者YB-1蛋白的表達水平，探討YB-1蛋白表達與腫瘤復(fù)發(fā)及患者預(yù)后的關(guān)系。

1 材料和方法

1.1 患者情況、臨床特征及隨訪

174例腫瘤標(biāo)本均來自大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科2002年3月—2005年5月接受完全外科手術(shù)切除治療的原發(fā)性肺腺癌患者，其中Ⅰ期肺腺癌患者102例。所有患者術(shù)前均未接受放療或化療。

術(shù)后第1年所有患者每個月進行1次常規(guī)隨訪檢查，之后每隔2～4個月進行1次。評估指標(biāo)包括體格檢查、胸部X線、血液生化分析及腫瘤標(biāo)記物測定。術(shù)后3年內(nèi)，每6個月進行1次胸腹CT、腦部磁共振及骨核素掃描，期間如果發(fā)現(xiàn)任何腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)癥狀與體征，即對患者進行相關(guān)的檢查。

174例患者中，男性99例，女性75例，平均年齡65.0歲(32～85歲)。根據(jù)2009年肺癌分期系統(tǒng)修訂本進行腫瘤分期［5］。分期結(jié)果如下：75例為Ⅰa期，27例為Ⅰb期，12例為Ⅱa期，5例為Ⅱb期，32例為Ⅲa期，13例為Ⅲb期，10例為Ⅳ期。所有患者術(shù)后均進行常規(guī)隨訪，中位隨訪時間為1 322.5 d。隨訪期間96例無腫瘤復(fù)發(fā)存活，6例腫瘤復(fù)發(fā)存活，6例腫瘤復(fù)發(fā)但死于其他疾病，54例死于腫瘤復(fù)發(fā)，12例死因不明。

1.2 抗體

抗YB-1多克隆抗體［6］(由日本產(chǎn)業(yè)醫(yī)科大學(xué)分子生物學(xué)教授河野公俊惠贈)可特異性結(jié)合YB-1蛋白C端結(jié)構(gòu)域的15個氨基酸殘基(299～313氨基酸殘基)。抗YB-1抗體經(jīng)含0.1%牛血清白蛋白(BSA)的磷酸鹽緩沖液(PBS)按1∶3 000稀釋用于免疫染色，具體操作按試劑盒操作說明進行。

1.3 免疫組織化學(xué)染色

所有腫瘤樣本均來自肺腺癌原發(fā)病灶，經(jīng)過4%甲醛溶液固定，石蠟包埋處理，4 μm連續(xù)切片，伊紅染色作病變定位。本實驗免疫組織化學(xué)染色采用鏈菌素親生物素-過氧化物酶法(S-P法)。簡要過程如下：樣本切片浸入枸櫞酸緩沖液(0.01 mol/L 枸櫞酸，pH為6.0)，在微波爐中加熱至100 ℃，溫育5 min，重復(fù)3次，抗體回收?？筜B-1多克隆抗體溫育，置于4 ℃室內(nèi)過夜。以PBS代替一抗作為陰性對照，用已知術(shù)后YB-1蛋白表達陽性的乳腺癌樣本切片作為陽性對照。第二抗體為生物素化羊抗兔IgG，二抗及辣根過氧化物酶標(biāo)記鏈菌素親生物素由美國Zymed公司生產(chǎn)的SP試劑盒提供，具體操作按試劑盒說明書進行。

1.4 免疫組織化學(xué)評估

2名病理醫(yī)師對所有樣本切片的免疫染色結(jié)果采用雙盲法計數(shù)。以細(xì)胞質(zhì)呈清晰棕色為YB-1蛋白表達陽性(圖1)。具體評分標(biāo)準(zhǔn)如下：隨機計數(shù)5個高倍鏡視野的1 500個細(xì)胞。采用二級計分法，按染色細(xì)胞比例計數(shù)分成4類：0分，無；1分，1/100至1/4；2分，1/4至1/2；3分，＞1/2。按染色強度分成4類：0分，無染色；1分，弱染色；2分，中等染色；3分，強染色。比例計數(shù)得分與染色強度得分之和即為總得分，0～3分定義為腫瘤YB-1表達陰性，4～6分定義為腫瘤YB-1表達陽性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

實驗所得數(shù)據(jù)及結(jié)果均采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier方法進行生存曲線描繪。生存曲線差異性應(yīng)用log-rank試驗進行評估。COX比例危險模型用于單因素及多因素對預(yù)后生存的影響分析。所有實驗數(shù)據(jù)均采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖 1 肺腺癌組織YB-1蛋白表達Fig. 1 YB-1 expression in lung adenocarcinoma

2 結(jié) 果

2.1 YB-1蛋白在人肺腺癌中的表達

免疫組織化學(xué)檢測顯示，174例腫瘤樣本中，92(52.9%)例樣本細(xì)胞質(zhì)YB-1蛋白表達陽性，82(47.1%)例樣本胞質(zhì)YB-1蛋白表達陰性，所有YB-1蛋白染色都位于細(xì)胞質(zhì)(圖1)。YB-1蛋白表達水平與患者各臨床病理因子的關(guān)系見表1。YB-1蛋白表達水平與病理分級(P＜0.001)、T分期(P＜0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N分期(P=0.005)、腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

102例Ⅰ期的肺腺癌樣本中，YB-1蛋白表達與各臨床病理因子比較結(jié)果見表2，YB-1蛋白表達水平與組織學(xué)分化程度(P=0.018)、腫瘤復(fù)發(fā)(P=0.008)及病理學(xué)Ⅰa、Ⅰb分期(P=0.026)的相關(guān)性差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 YB-1蛋白表達水平對患者生存與腫瘤復(fù)發(fā)的影響

本研究初步評估了YB-1蛋白表達水平對患者總體生存率的影響。Kaplan-Meier生存曲線分析表明，YB-1蛋白表達陽性患者5年生存率明顯低于YB-1蛋白表達陰性患者(38.9% vs 74.4%，P＜0.001，圖2)。單因素分析表明，YB-1蛋白表達為影響患者生存的獨立因子(表3)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，YB-1蛋白表達陽性者死亡風(fēng)險較高(HR=1.873，P=0.035)。此外，在對其中102例Ⅰ期肺腺癌患者各臨床病理因子的多因素分析提示，YB-1蛋白表達陽性是導(dǎo)致患者預(yù)后不良及腫瘤早期復(fù)發(fā)的獨立危險因子(P=0.048，HR=2.370和P=0.057，HR=2.242，表4)。

表 1 YB-1蛋白表達水平與174例肺腺癌患者臨床病理因子的關(guān)系Tab. 1 Relations between the level of YB-1 expression and clinicopathologic characteristics in 174 cases of lung adenocarcinoma

表 2 YB-1蛋白表達水平與102例Ⅰ期肺腺癌患者臨床病理因子的關(guān)系Tab. 2 Relations between the level of YB-1 expression and clinicopathologic characteristics in 102 cases of stage Ⅰ lung adenocarcinoma

表 3 比例危險模型對174例肺腺癌患者總生存率的單因素及多因素分析Tab. 3 Univariate and multivariate analyses using a proportional hazard model for survival of 174 lung adenocarcinoma patients

表 4 比例危險模型對102例Ⅰ期肺腺癌患者總生存率的單因素及多因素分析Tab. 4 Univariate and multivariate analyses using a proportional hazard model for survival of 102 patients with stage Ⅰ adenocarcinoma

為了探討YB-1蛋白表達對術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)的影響，本研究應(yīng)用Kaplan-Meier法描繪了無病生存曲線。在對102例Ⅰ期肺腺癌患者進行生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，YB-1蛋白表達陽性患者3年無病生存率低于YB-1蛋白表達陰性患者(63.5% vs 89.2%，P=0.006，圖3)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)分化程度與YB-1蛋白表達明顯影響Ⅰ期肺腺癌患者的無病生存率(表5)。多因素生存分析提示，YB-1蛋白表達不能獨立影響患者的無病生存(P=0.057臨界)，YB-1蛋白表達陽性增加了患者的死亡風(fēng)險(HR=2.242)。

圖 2 174例肺腺癌患者總生存率的生存曲線分析Fig. 2 Survival curves of the overall 5-year survival rates in 174 lung adenocarcinoma patients

圖 3 102 例肺腺癌患者(病理Ⅰ期) 無病生存率的生存曲線分析Fig. 3 Survival curves of the disease-free 3-year survival rates in 102 stage Ⅰ lung adenocarcinoma patients

表 5 比例危險模型對102例Ⅰ期肺腺癌患者無病生存率的單因素及多因素分析Tab. 5 Univariate and multivariate analyses using a proportional hazard model for disease-free survival of 102 patients with stage Ⅰlung adenocarcinoma

3 討 論

肺癌是當(dāng)今世界危及人類健康的重要疾病。在我國，肺癌已成為惡性腫瘤死亡的首位因素，且發(fā)病率及病死率仍在繼續(xù)上升。肺腺癌侵襲性較高，早期便伴有淋巴結(jié)及血液轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后較差。因此，通過評估腫瘤惡性程度從而更為精確地預(yù)測肺腺癌患者預(yù)后顯得極為重要。目前，YB-1蛋白在分子生物學(xué)及基因?qū)W研究領(lǐng)域的不斷進步，使其成為準(zhǔn)確評估腫瘤增殖能力及患者預(yù)后的重要參考指標(biāo)。Dahl等［7］報道了YB-1蛋白在乳腺癌、肺癌及骨肉瘤等惡性腫瘤中的情況。Shibahara等［8］在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)YB-1蛋白表達陽性的患者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良，YB-1蛋白表達可作為預(yù)測肺鱗狀細(xì)胞癌進展的重要因子。

我們既往小樣本關(guān)于YB-1蛋白在肺腺癌中表達的研究數(shù)據(jù)表明［6］，細(xì)胞質(zhì)YB-1蛋白表達陽性與T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但是沒有很好地解答有關(guān)預(yù)后和復(fù)發(fā)的情況。從本次大樣本研究中可以看出，YB-1蛋白表達水平與腫瘤分化程度、病理分級、TNM病理分期和腫瘤復(fù)發(fā)存在顯著關(guān)聯(lián)。其中N0-1期YB-1蛋白表達陽性率顯著低于N2-3期，說明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N因子在其中起了決定作用，表明YB-1蛋白表達在肺腺癌進展過程中起著重要作用。細(xì)胞質(zhì)YB-1蛋白表達陽性患者腫瘤復(fù)發(fā)可能性大，預(yù)后差，為一獨立危險因素。YB-1蛋白表達水平同樣影響肺腺癌分化程度。YB-1蛋白表達陽性患者腫瘤細(xì)胞分化較差，陰性患者腫瘤細(xì)胞分化良好。這與Dahl等［7］報道的結(jié)果相同?？偟膩碚f，低分化肺腺癌細(xì)胞中YB-1蛋白陽性率高比高分化肺腺癌細(xì)胞惡性度更高，患者預(yù)后不佳。細(xì)胞質(zhì)YB-1蛋白可作為預(yù)測肺腺癌惡性程度的重要標(biāo)志物。

本研究有25例復(fù)發(fā)，其中YB-1蛋白表達陽性占16例(P=0.008)，18例在2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Ⅰ期肺腺癌患者3年無病生存曲線提示，YB-1蛋白表達陽性者會更早出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，無病生存期明顯縮短，提示YB-1蛋白表達陽性患者術(shù)后需要密切隨訪。

既往的研究結(jié)果表明，YB-1蛋白主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，但當(dāng)受到紫外線照射或抗癌藥處理后可發(fā)生核轉(zhuǎn)移現(xiàn)象［9］。本研究中，YB-1蛋白表達陽性的細(xì)胞均為腫瘤細(xì)胞，且都表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)陽性。癌間質(zhì)與周圍結(jié)締組織中均未觀察到Y(jié)B-1蛋白表達，表明YB-1蛋白特異性地出現(xiàn)于肺腺癌腫瘤組織中。Janz等［10］發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)中YB-1蛋白高表達與細(xì)胞核內(nèi)表達同時出現(xiàn)，因此推測細(xì)胞質(zhì)內(nèi)YB-1蛋白高表達可能促進了部分YB-1蛋白向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn)約20%的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核周圍出現(xiàn)了較明顯的YB-1蛋白表達，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)這部分患者較單純細(xì)胞質(zhì)YB-1表達的患者有更差的預(yù)后和早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險。我們推測，這部分細(xì)胞核周圍細(xì)胞質(zhì)表達的YB-1蛋白可能更容易進入細(xì)胞核內(nèi)，激活MDR1和細(xì)胞周期相關(guān)因子等多種基因的表達，導(dǎo)致腫瘤早期復(fù)發(fā)及多藥耐藥，預(yù)后不良。

盡管Hyogotani等［11］報道YB-1蛋白核表達水平可用于評估患者預(yù)后，但Jurchott等［13］則認(rèn)為，患者預(yù)后不良是由YB-1蛋白細(xì)胞質(zhì)過表達導(dǎo)致的，因為腫瘤細(xì)胞中極少檢測到Y(jié)B-1蛋白細(xì)胞核表達(＜2%的腫瘤細(xì)胞)，而本研究亦未檢測到其細(xì)胞核內(nèi)表達。出現(xiàn)這種腫瘤細(xì)胞內(nèi)差異表達的現(xiàn)象，可能是由抗YB-1多克隆抗體免疫反應(yīng)方面的內(nèi)在差異造成。因此，將來使用標(biāo)準(zhǔn)化抗體進行YB-1蛋白的檢測，以便使YB-1蛋白能夠作為可靠預(yù)后標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤檢測。

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The expression of the human Y-box binding protein: impact on prognosis and recurrence in patients with resected lung adenocarcinoma

WANG Li-jie1, LI Jin-xiu2, TAN Qing-wei1, WANG Jin1, ZHAO Lei1, LIU Jing2, GUAN Hong-wei2, KOHNO Kimitoshi3, GU Chun-dong1(1.Lung Cancer Center, The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University; Dalian Liaoning 116012, China; 2. Department of Pathology, The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University; Dalian Liaoning 116012, China; 3.Department of Molecular Biology, University of Occupational and Environmental Health, Kitakyusyu 807-8555, Japan)

GU Chun-dong E-mail: chundong2003@163.com

Background and purpose：The human Y-box binding protein, YB-1, is one of multifunctional proteins that regulates gene expression at both the transcriptional and translational levels. YB-1 has the potential to be used as a biomarker and predictor of multidrug resistance and prognosis in human cancers. This study was designed to detect YB-1 expression in lung adenocarcinoma by using immunohistochemical staining, and to evaluate the expression of YB-1 in patients with resected lung adenocarcinoma as well as its impact on their prognosis and recurrence. Methods：A total number of 174 lung adenocarcinoma patients who underwent surgical treatment were enrolled in this study. There were 99 men and 75 women with age of 65.0 years (range from 32 to 85). Immunohistochemical staining was done using by a streptavidin-biotin-peroxidase complex method (polyclonal anti-YB-1 antibody). The statisticalsignificance was evaluated using the Pearson’s χ2test. Survival curves were plotted according to the Kaplan–Meier method, and differences between the curves were analyzed by the log-rank test. The Cox proportional hazards model was applied to the univariate and multivariate survival analysis. Results：Positive expression of YB-1 was detected in the cytoplasm of tumor cells in 92 of 174 patients (52.9%) with lung adenocarcinoma. The positive expression of YB-1 was associated with poorly differentiated tumor (P=0.003), poor pathologic stage (P＜0.001), lymph node metastasis (P=0.005) and tumor recurrence (P＜0.001). The lung adenocarcinoma patients with positive YB-1 expression had a poorer prognosis than those with negative YB-1 expression, using both univariate and multivariate analyses (overall survival risk: P＜0.001 and P=0.035, respectively). In addition, multivariate analysis of the clinicopathological characteristics with stageⅠlung adenocarcinoma indicated that the positive expression of YB-1 was a significant independent factor for predicting poor prognosis and early recurrence (P=0.048, HR=2.370 and P=0.057, HR=2.242, respectively). Conclusion：The expression of YB-1 plays an important role in predicting prognosis and recurrence in patients with resected lung adenocarcinoma, particularly patients with stageⅠ diseases.

YB-1; Lung adenocarcinoma; Prognosis; Recurrence

R734.2

：A

：1007-3639(2013)02-0099-07

2012-09-10

2012-12-20）

國家自然科學(xué)基金項目(No：81173453)；大連市科技計劃重大項目(No：2012E15SF141)。

顧春東 E-mail:chundong2003@163.com

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.004