王遠(yuǎn)鶴周進(jìn)高余佳唐域陶秀娟趙瀅

1. 遼寧省腫瘤醫(yī)院胃腸外科，遼寧 沈陽(yáng) 110042；

2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院胃腸外科，遼寧 沈陽(yáng) 110004

結(jié)直腸癌根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間與生存時(shí)間的相關(guān)性分析

王遠(yuǎn)鶴1周進(jìn)1高余佳1唐域1陶秀娟1趙瀅2

1. 遼寧省腫瘤醫(yī)院胃腸外科，遼寧 沈陽(yáng) 110042；

2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院胃腸外科，遼寧 沈陽(yáng) 110004

背景與目的：結(jié)直腸癌根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)30%～40%，腫瘤復(fù)發(fā)影響患者生存時(shí)間。本研究旨在探討結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)時(shí)間(time to relapse，TTR)與腫瘤臨床病理參數(shù)的關(guān)系，并進(jìn)一步分析TTR對(duì)復(fù)發(fā)后生存時(shí)間的影響。方法：分析遼寧省腫瘤醫(yī)院收治的375例結(jié)直腸癌患者的臨床資料、病理結(jié)果及隨訪數(shù)據(jù)，比較結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)與臨床資料和病理類型的相關(guān)性，并研究TTR與復(fù)發(fā)后總體生存時(shí)間的關(guān)系。結(jié)果：TTR與確診時(shí)腫瘤分期以及有無(wú)肺、肝臟轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。短期復(fù)發(fā)(＜2年)與生存時(shí)間密切相關(guān)，2～5年內(nèi)復(fù)發(fā)與5年以上復(fù)發(fā)的患者，其生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論：結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間與腫瘤分期及有無(wú)肺、肝臟轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，短期復(fù)發(fā)是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)后生存時(shí)間的重要指標(biāo)。

結(jié)直腸癌；復(fù)發(fā)；生存時(shí)間

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，近年來(lái)其發(fā)病率和病死率顯著升高［1］。隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，80%的早期腫瘤可行根治性切除術(shù)，且術(shù)后復(fù)發(fā)率低預(yù)后較好［2］。而對(duì)于Ⅱ、Ⅲ期腫瘤，盡管有手術(shù)及術(shù)后輔助化療，但復(fù)發(fā)率高達(dá)40%。結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后在很大程度上取決于腫瘤的病理分期。術(shù)后隨訪有助于早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的復(fù)發(fā)，患者能接受及時(shí)的治療，獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2001年1月—2008年12月在遼寧省腫瘤醫(yī)院胃腸外科就診的860例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，篩選復(fù)發(fā)病例375例，所有患者均為原發(fā)病例，手術(shù)前未經(jīng)放療、化療。分析隨訪數(shù)據(jù)，患者一般資料包括性別，年齡，腫瘤直徑大小，腫瘤部位以結(jié)腸脾曲為界分為近端及遠(yuǎn)端，有無(wú)淋巴結(jié)和(或)肝、肺轉(zhuǎn)移，TNM分期。

1.2 患者分組

依據(jù)原發(fā)結(jié)直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間將患者分為3組：復(fù)發(fā)時(shí)間(time to relapse，TTR)＜2年為A組(209例)，2～5年為B組(122例)，＞5年為C組(44例)。

1.3 隨訪方式

隨訪截止日期2012年12月31日，采用電話方式與患者或家屬聯(lián)系，以TTR為起點(diǎn)，隨訪至受試對(duì)象死亡，若超出隨訪時(shí)限患者依然存活視為刪失數(shù)據(jù)，計(jì)算復(fù)發(fā)后平均生存期。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，生存分析應(yīng)用Kaplan-Meier法，log-rank檢驗(yàn)比較各組間的生存率，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 TTR與腫瘤病理參數(shù)相關(guān)性分析

TTR與腫瘤病理參數(shù)分析結(jié)果顯示，TTR與腫瘤的TNM分期以及淋巴結(jié)、肝、肺轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。此外，A組中更多的右側(cè)原發(fā)腫瘤與TTR關(guān)系密切。3組患者年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與隨訪時(shí)間有一定關(guān)系(表1)。

表 1 TTR與腫瘤病理參數(shù)分析結(jié)果Tab. 1 Patient characteristics at time of diagnosis according to TTR

2.2 結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響因素

單因素分析結(jié)果顯示，右側(cè)原發(fā)灶、TNM分期、淋巴結(jié)以及肺、肝臟轉(zhuǎn)移是影響患者生存期的重要預(yù)后因素(表2)。

2.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)果分析

結(jié)直腸癌癌術(shù)后復(fù)發(fā)原因在于腫瘤的轉(zhuǎn)移特性，腫瘤在相對(duì)根治性切除后，殘留的癌細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)而出現(xiàn)新的病灶，復(fù)發(fā)可表現(xiàn)為單發(fā)及多發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后治療措施包括手術(shù)及非手術(shù)治療(表3)。

單發(fā)轉(zhuǎn)移者186例(49.6%)，中位生存時(shí)間為21.2個(gè)月，多發(fā)轉(zhuǎn)移者189例(50.4%)，中位生存時(shí)間為15.3個(gè)月，單發(fā)與多發(fā)轉(zhuǎn)移者生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。接受再次手術(shù)治療患者165例(44.0%)，中位生存時(shí)間為26.3個(gè)月，非手術(shù)患者210例(56.0%)，中位生存時(shí)間18.2個(gè)月，接受再次手術(shù)治療者生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于非手術(shù)治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 TTR與患者生存時(shí)間相關(guān)性分析

自確診復(fù)發(fā)開始統(tǒng)計(jì)，3組患者的中位生存時(shí)間分別為18.8、25.5和27.9個(gè)月，A組與B、C組患者生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而B組與C組患者生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖1)。

表 2 結(jié)直腸癌患者預(yù)后影響因素Tab. 2 relationship between clinicopathologic parameters and survival for CRC patients (Univariate analysis)

表 3 375例復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移情況分析Tab. 3 Recurrence result of 375 colorectal cancer patients

圖 1 A、B、C組患者復(fù)發(fā)后生存曲線Tab. 1 The survival curves 375 recurrence colorectal cancer patients

3 討 論

結(jié)直腸癌的術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者生存的重要因素，其TTR以及TTR與生存時(shí)間的相關(guān)性目前國(guó)內(nèi)鮮見報(bào)道。本研究旨在探討結(jié)直腸癌術(shù)后的干預(yù)治療及預(yù)后判斷的指標(biāo)。

本研究數(shù)據(jù)顯示，有11.7%的患者在接受根治性手術(shù)5年后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)。以往的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，復(fù)發(fā)較晚的患者可能有更長(zhǎng)的預(yù)后生存時(shí)間，但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，根治性手術(shù)5年后復(fù)發(fā)與2～5年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者相比，生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這一結(jié)果對(duì)術(shù)后定期復(fù)查以及干預(yù)治療有指導(dǎo)意義。

國(guó)外研究提示，結(jié)腸癌經(jīng)初次手術(shù)根治性切除后，首個(gè)3年是腫瘤復(fù)發(fā)的高發(fā)期，且Ⅱ、Ⅲ期復(fù)發(fā)率最高［3］。O’Connell等［4］的研究結(jié)果與本研究結(jié)果相似，疾病確診時(shí)腫瘤的病理分期是判斷腫瘤預(yù)后以及術(shù)后生存時(shí)間的重要因素［5］。美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)以及美國(guó)國(guó)立腫瘤網(wǎng)絡(luò)治療指南推薦術(shù)后前3年應(yīng)注重復(fù)查，血清CEA和腹部CT能有效地檢測(cè)腫瘤的轉(zhuǎn)移性種植和原發(fā)部位的復(fù)發(fā)，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)有助于通過(guò)再次手術(shù)以獲得更好的預(yù)后。本研究中，55.7%的患者在根治術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這些患者的共同點(diǎn)包括：Ⅲ期腫瘤比率高，癌細(xì)胞低分化，伴發(fā)肝或肺臟轉(zhuǎn)移。

腫瘤分期是影響預(yù)后的主要因素之一，本研究結(jié)果顯示，Ⅰ、Ⅱ期患者復(fù)發(fā)后的預(yù)后較好。在A組患者中，Ⅲ、Ⅳ期患者占67%，為3組中最高，低分化腺癌以及肝、肺臟轉(zhuǎn)移比率更高，這些因素導(dǎo)致A組患者的TTR以及復(fù)發(fā)后生存時(shí)間較B、C組患者短。在本研究中，發(fā)現(xiàn)右側(cè)原發(fā)腫瘤可能是影響預(yù)后的另一個(gè)因素，但這與Brule等［6］以及Missiaglia等［7］研究者結(jié)果不一致，有待于進(jìn)一步大樣本統(tǒng)計(jì)研究闡釋。

Gonzalez等［8］的研究結(jié)果提示，患者自確診原發(fā)結(jié)腸腫瘤到出現(xiàn)首次轉(zhuǎn)移的無(wú)瘤間隔期越短(＜12個(gè)月)，其預(yù)后越差。Kaiser等［9］發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)間隔與其分期呈負(fù)相關(guān)，手術(shù)后的輔助治療并不能延長(zhǎng)時(shí)間間隔。

與1年后復(fù)發(fā)的患者相比，12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者可能具有不同的生物學(xué)機(jī)制，腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性，不易被化療藥物所影響；也可能是這些預(yù)后較差的患者罹患更多的隱性轉(zhuǎn)移性疾病以致手術(shù)后很快復(fù)發(fā)?？紤]到這些因素，本研究將早期TTR定為＜2年，得出較好的研究結(jié)果。

對(duì)比B組和C組數(shù)據(jù)，TTR＞5年的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者并未獲得更長(zhǎng)的預(yù)后生存時(shí)間。因此，結(jié)直腸癌根治性手術(shù)5年后的嚴(yán)格復(fù)查可能并不必要。出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能是C組患者確診復(fù)發(fā)時(shí)年齡更大，很難做到規(guī)范化的定期復(fù)查，以致于延誤早期發(fā)現(xiàn)及治療，此外TTR＞5年的患者僅占11.7%，樣本數(shù)的差異在一定程度上也影響了統(tǒng)計(jì)結(jié)果，導(dǎo)致其預(yù)后與2～5年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

總之，本研究證實(shí)轉(zhuǎn)移性強(qiáng)的結(jié)直腸癌患者TTR較短，且復(fù)發(fā)后生存時(shí)間也明顯短于2年后復(fù)發(fā)的患者。此外，與TTR為2～5年的患者相比，＞5年的患者并未獲得更好的預(yù)后。更進(jìn)一步的隨訪研究顯示，針對(duì)性的治療能改變結(jié)直腸癌生物學(xué)行為，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

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The relationship between time to relapse and survival after curative surgery in colorectal cancer patients

WANG Yuan-he1, ZHOU Jin1, GAO Yu-jia1, TANG Yu1, TAO Xiu-juan1, ZHAO Ying2(1. Department of Gastrointestinal Surgery, Liaoning Cancer Hospital, Shenyang Liaoning 110042, China; 2. Department of Gastrointestinal Surgery, Shengjing Hospital Affiliated to China Medical University, Shenyang Liaoning 110004, China)

WANG Yuan-he E-mail: wangyuanhe@sina.com

Background and purpose: The risk of recurrence for colorectal cancer after curative surgery is up to 30%-40%. We aimed to evaluate the relationship between time to relapse (TTR) of colorectal cancer with clinical pathological parameters and overall survival after recurrence. Methods: We carried out the analysis of clinical data, pathological examination and follow up information of 375 colorectal cancer patients who admitted to Liaoning Cancer Hospital. Patients were categorized into relapse at ＜2, 2-5 and ＞5 years following their initial surgery. Results: TTR was associated with the clinical stage at diagnosis and liver or lung metastasis status. Short TTR (＜2 years) was positively associated with survival. However, there was no significant difference in survival between patients who relapsed at 5 years or later compared with those who relapsed between 2 and 5 years. Conclusion: TTR within 2 years is an important predictor of shorter survival for colorectal cancer patients who experienced a relapse.

Colorectal cancer; Time to relapse; Overall survival

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.10.010

R735.3

：A

：1007-3639(2013)10-0841-04

2013-05-13

2013-09-02）

遼寧省教育廳課題(No：L2012295)。

王遠(yuǎn)鶴 E-mail:wangyuanhe@sina.com