復發(fā)性自然流產(chǎn)的病因及治療現(xiàn)狀

鄧 云，丁 惠綜述，居頌光審校

復發(fā)性自然流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)，是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)，發(fā)生率約占育齡婦女的2% ～4%［1］。已知引起RSA的病因有解剖因素、感染因素、免疫學因素、染色體異常、內(nèi)分泌異常和血液供應異常等，但仍有約50%RSA病因不明。隨著生殖免疫學、細胞遺傳學等學科的發(fā)展，對RSA發(fā)病機理的研究逐步深入，出現(xiàn)了新的治療展望?，F(xiàn)將其病因研究及治療現(xiàn)狀作一綜述。

1 病因

1.1 生殖道畸形 約占病因的10% ～15%，常見的有先天子宮畸形、宮腔粘連、子宮息肉、子宮肌瘤與宮頸機能不全等。這些因素均影響胎盤形成，阻礙胎兒生長發(fā)育，從而導致早期流產(chǎn)。

1.2 感染因素 約占病因的1% ～2%，如細菌、病毒感染可以導致流產(chǎn)。有研究［2］提示解脲支原體和沙眼衣原體感染與RSA關系非常密切。黃秋玲等［3］統(tǒng)計分析圍生期婦女中細菌性陰道病的檢出率為10%，這些微生物可以直接感染子宮、胎兒和胎盤，導致慢性宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎、絨毛膜羊膜炎從而引發(fā)流產(chǎn)。

1.3 遺傳因素 約占病因的2% ～5%，染色體異常是早期流產(chǎn)的常見原因，多因父系染色體結(jié)構(gòu)異常。單個基因缺失、囊性纖維病、鐮狀細胞貧血等亦可造成RSA。

1.4 免疫學因素 約占病因的20%，是近年來研究的熱點和重點。正常妊娠母嬰之間不產(chǎn)生排斥反應，當母嬰之間的免疫狀態(tài)失衡時發(fā)生免疫排斥而導致流產(chǎn)。免疫因素引起的RSA可分為自身免疫型和同種免疫型兩類。目前原因不明的RSA亦被認為是同種免疫引起。

1.4.1 自身免疫疾病 約占病因的3% ～5%?？沽字贵w(antiphospholipid antibody，APA)是常見的自身抗體，主要包括狼瘡抗凝因子和抗心磷脂抗體，二者都具有促凝和造成血管內(nèi)血栓形成的病理作用，總稱為 APA。在 RSA患者中 APA檢出率為10% ～16%［4］。APA陽性的患者可在任何時期使胚胎停止發(fā)育，致妊娠失敗。其發(fā)生機制可能是誘使磷脂成分與β2-糖蛋白Ⅰ(β2-GPI)結(jié)合，暴露抗原位點［5］?？贵w與β2-GPI結(jié)合后損傷血管內(nèi)皮細胞，使前列環(huán)素(PGI2)合成減少，并且因血管內(nèi)皮損傷激活血小板，使血小板黏附、聚集，釋放血栓素A2(TXA2)，PGI2/TXA2失衡，使凝血活性升高，導致血管內(nèi)血栓形成，影響子宮胎盤血流導致妊娠失敗。

1.4.2 同種免疫疾病 由于胚胎及滋養(yǎng)細胞有來自父系的遺傳物質(zhì)，妊娠類似同種異體移植。流產(chǎn)是妊娠婦女對胚胎免疫排斥的結(jié)果，進而導致同種異體移植失敗［6］。①人類白細胞抗原(HLA)主要功能是參與免疫應答調(diào)控。因患者夫妻雙方HLA相容性較強，影響婦女妊娠階段對胚胎父系同種抗原的識別和反應，無法產(chǎn)生足夠的保護性和封閉抗體，從而導致胎兒遭受免疫打擊而流產(chǎn)［7］。王小紅等［8］研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的HLA-G在胎盤組織中表達水平降低，提示低HLA-G水平可致使母體子宮對胎盤滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生免疫攻擊，使胎盤產(chǎn)生淺著床，導致胎盤供血不足，影響胎兒的生長發(fā)育。②RSA與免疫效應細胞亦有一定的相關性。T細胞約占子宮蛻膜白細胞數(shù)的10%，分散于子宮基膜、血管、內(nèi)皮等處。成熟的T細胞按其CD分子表型分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。初始的CD4+T細胞分化為輔助性T細胞1型、2型、3型(Th1、Th2、Th3)這3類效應 Th細胞，分別分泌不同的細胞因子，發(fā)揮不同免疫效應。近年，國內(nèi)外對Th1、Th2型細胞的研究證明，Th1、Th2細胞平衡對妊娠結(jié)局關系密切，正常妊娠時Th1/Th2型細胞間保持動態(tài)的平衡，但以Th2型細胞占優(yōu)勢，以維持正常的細胞和體液免疫功能。Th1/Th2的失衡可引起自身免疫異常，促進血液凝固、血管生成、血管緊張度增加和細胞凋亡。Th1細胞通過分泌白細胞介素2(IL-2)、γ干擾素等細胞因子介導免疫殺傷作用，直接或間接地損害早期胎盤細胞分化和生長，影響著床、胚胎發(fā)育和胎兒生存;Th2細胞則是通過分泌IL-4，IL-5，IL-6和IL-10這些因子介導B細胞增殖抗體生成，輔助體液免疫產(chǎn)生和介導同種排斥反應的免疫耐受，在妊娠中起免疫營養(yǎng)作用［9-10］。另有報道［11］，Th1可激活血管內(nèi)皮細胞中促凝血因子從而在子宮、胎盤血管中形成血栓/炎癥過程［11］。Th1細胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子(TNF)-α是一個多功能的致炎細胞因子，可影響脂類代謝、血液凝固、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮的功能，被認為是引起RSA的因素之一［12］。Liu 等［13］研究發(fā)現(xiàn) TNF-α 的基因-238 位點的多態(tài)性與 RSA 密切相關［13］。近年發(fā)現(xiàn)［11］，基因Foxp3的表達調(diào)控著T細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)換，其表達水平也可能與RSA的發(fā)生有關。NK細胞分兩類，一類為 CD56+CD16－(占 90%)，另一類為CD56+CD16+(占10%)。CD56+CD16－NK細胞有免疫抑制和免疫營養(yǎng)作用，經(jīng)IL-2刺激可轉(zhuǎn)化為CD56+CD16+NK細胞，有細胞毒性作用。Wu等［14］研究發(fā)現(xiàn)蛻膜中NK細胞CD56+CD16－亞群表達占優(yōu)勢與滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生的趨化因子12(CXCL12)調(diào)節(jié)有關，CXCL12調(diào)節(jié)異常導致NK細胞表型發(fā)生改變，進而激活免疫殺傷作用使胚胎流產(chǎn)。有人提出［15］，子宮NK細胞密度的增加可增加螺旋動脈數(shù)，引起胎兒胎盤單位間不適當?shù)难髁繉е绿ケP過度氧化應激反應，造成流產(chǎn)。③部分細胞因子可能與RSA相關。血漿轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β水平在妊娠階段升高，當TGF-β水平降低，則不能誘導免疫耐受，同時影響胚胎著床及胎盤形成，導致胚胎被母體排斥。邱麗華等［16］的研究結(jié)果表明，與正常非孕婦女相比，RSA婦女外周血單個核細胞上TGF-β1 mRNA的表達水平明顯下降，提示TGF-β1的表達水平與RSA的發(fā)生密切相關。④李霞等［17］證明如果補體調(diào)節(jié)蛋白表達發(fā)生缺陷，那么補體介導的免疫病理作用可能導致流產(chǎn)。⑤細胞凋亡增加可能是RSA發(fā)生的一個重要病理過程。母嬰界面存在凋亡因子受體FasL和Trail-R，二者分別與激活的淋巴細胞表面存在的凋亡因子(Fas和Trail)結(jié)合，誘導細胞凋亡，使胚胎逃避免疫打擊。⑥具有前胎分娩男孩史的經(jīng)產(chǎn)婦，由于其具免疫抵抗雄性專一的組織相容性抗原(H-Y)，易使H-Y免疫紊亂，產(chǎn)生移植物宿主病，亦會導致繼發(fā)性RSA［18］。

1.5 血栓因素 近年研究表明，遺傳性或獲得性血栓形成傾向是流產(chǎn)的重要原因。凝血因子V突變和活化蛋白C抵抗是導致流產(chǎn)的最常見原因，可通過使胎盤部位動靜脈血栓形成影響母體外周血與胎兒之間的營養(yǎng)物質(zhì)運輸從而導致晚期流產(chǎn)［19］。

1.6 內(nèi)分泌因素 約占病因的17% ～20%，黃體功能不全、多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、糖尿病、甲狀腺疾病是影響丘腦-垂體-卵巢軸，從而進一步影響孕激素分泌的主要疾病。黃體功能不全導致25% ～ 39% 的 RSA 發(fā)生［20］。Salazar 等［21］研究顯示，在RSA患者絨毛和蛻膜組織的胞質(zhì)和胞核中雌孕激素受體的表達水平都極低。

1.7 環(huán)境因素 外界因素如有機溶劑、電離輻射、毒素、藥物等均可誘發(fā)染色體畸變。煙、酒、咖啡均可加強血管收縮，減少子宮、胎盤的血流從而導致流產(chǎn)。

2 治療

2.1 手術 對于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者可通過相應手術糾正。

2.2 藥物 ①預防性抗凝療法:主要是利用葉酸、阿司匹林或低分子量肝素(LMWH)改善母體血液的高凝狀態(tài)，尤其是改善胎盤部位的血供，使胚胎獲得足夠營養(yǎng)而正常發(fā)育。Goel等［22］報道單獨使用小劑量阿司匹林治療RSA的有效率為40%～60%，小劑量阿司匹林聯(lián)合LMWH的有效率為80%～90%。小劑量阿司匹林口服或肌注肝素可對抗血栓形成而預防流產(chǎn)，成功率可達75%以上［23］。②免疫治療:包括激素補充、溴隱亭、甲狀腺素片、免疫球蛋白等，理論上可以中和自身抗體、抑制補體介導的細胞毒作用、調(diào)節(jié)機體細胞因子的釋放，但有實驗報道［24］效果并不確切。③潑尼松龍治療能減少NK細胞數(shù)。Tang等［25］對妊娠早期NK細胞水平較正常的RSA患者采用潑尼松龍雙盲隨機治療取得了較好的效果且未見明顯不良反應。④中醫(yī)治療:Alfred等［26］報道運用中藥治療RSA取得了一定的療效;Betts等［27］采用傳統(tǒng)中華針灸療法減少30%的流產(chǎn)率。

2.3 封閉抗體治療 即分離丈夫淋巴細胞進行皮下注射，每次注射淋巴細胞量為100×106，孕前后各4次，每次間隔3周，誘導產(chǎn)生封閉抗體從而抑制母嬰間的免疫排斥，研究［28］證實該方法對于同種免疫型RSA患者治療效果明顯。Check［29］報道使用丈夫淋巴細胞聯(lián)合孕激素治療較單獨使用淋巴細胞效果更好，這可能與孕激素可促進子宮內(nèi)膜增生、有利于受精卵的植入和發(fā)育有關。

2.4 體外受精和試管嬰兒亦可為一些特殊人群所采用

總之，RSA的病因復雜，確切發(fā)病機制尚不明確，目前主要是對因治療，效果尚無定論。通過調(diào)節(jié)激素受體功效預防RSA為一項很有潛力的探索，對免疫學因素的發(fā)病機制進行研究及治療嘗試仍是本領域的難點和熱點。

［1］ Allison JL，Schust DJ.Recurrent first trimester pregnancy loss:Revised definitions and novel causes［］］.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2009，16(6):446-450.

［2］ Randelovic G，Kocic B，Miljkovic-Selimovi B，et al.High-density cervical ureaplasma urealyticum colonization in pregnant women as a risk factor for premature rupture of membranes［J］.Vojnosanit Preql，2006，63(8):737-741.

［3］ 黃秋玲，倉書華，陶學琴，等.細菌性陰道病在圍產(chǎn)期的表現(xiàn)分析［J］.東南國防醫(yī)藥，2007，9(2):147.

［4］ 毛立群，李瑞民，閆燕華.自身抗體與復發(fā)性流產(chǎn)的關系［J］.河北醫(yī)學，2010，7(12):173-174.

［5］ De Carolis S，Botta A，Santucci S，et al.Predictors of pregnancy outcome in antiphospholipid syndrome:A review［J］.Clin Rev Allergy Immunol，2010，38(2-3):116-124.

［6］ Salamonsen LA，Hannan NJ，Dimitriadis E.Cytokines and chemokines during human embryo implantation:Roles in implantation and early placentation［J］.Semin Reprod Med，2007，25(6):437-444.

［7］ 崔艷平，顏 峰.復發(fā)性流產(chǎn)患者血清抗心磷脂抗體的測定及意義［J］.中國醫(yī)療前沿，2010，3(6):73.

［8］ 王小紅，王軍青，王志君，等.HLA-G在子癇前期患者與正常妊娠胎盤中的差異表達［J］.東南國防醫(yī)藥，2010，10(1):18-20.

［9］ Mtiraoui N，Ezzidi I，Kacem M，et al.Predictive value of interleukin-10 promoter genotypes and haplotypes in determining the susceptibility to nephropathy in type 2 diabetes patients［J］.Diabetes Metab Res Rev，2009，25(1):57-63.

［10］ Raghupathy R.Manipulation of cytokine production profiles as a therapeutic approach for immunologic pregnancy loss［J］.Indian J BiochemBiophys，2008，45(4):229-236.

［11］ Wang Y，Souabni A，F(xiàn)lavell RA，et al.An intrinsic mechanism predisposes Foxp3-expressing regulatory T cells to Th2 conversion in vivo［J］.J Immunol，2010，185(10):5983-5992.

［12］ El-Far M，El-Sayed IH，El-Motwally AE，et al.Serum levels of TNF-alpha and antioxidant enzymes and placental TNF-alpha expression in unexplained recurrent spontaneous miscarriage［J］.J Physiol Biochem，2009，65(2):175-181.

［13］ Liu C，Wang J，Zhou S，et al.Association between-238 but not-308 polymorphism of Tumor necrosis factor alpha(TNF-alpha)v and unexplained recurrent spontaneous abortion(URSA)in Chinese population［J］.Reprod Biol Endocrinol，2010，8:114.

［14］ Wu X，Jin LP，Yuan MM，et al.Human first-trimester trophoblast cells recruit CD56brightCD16-NK cells into decidua by way of expressing and secreting of CXCL12/stromal cell-derived factor［J］.J Immunol，2005，175(1):61-68.

［15］ Quenby S，Nik H，Innes B，et al.Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure［J］.Human Reprod，2009，24(1):45-54.

［16］邱麗華，林其德，李東亞，等.轉(zhuǎn)化生長因子β1與原因不明習慣性流產(chǎn)關系的初步研究［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2002，11(3):203-205.

［17］李 霞，鄭振群.習慣性流產(chǎn)患者血清抑制補體活性的研究［J］.山西醫(yī)藥雜志，2002，3(15):373-374.

［18］ Nielsen HS.Secondary recurrent miscarriage and H-Y immunity［J］.Hum Reprod Update，2011，17(4):558-574.

［19］ Robertson L，Wu O，Langhorne P，et al.Thrombophilia in pregnancy:A systematic review［J］.Br J Haematol，2006，132(2):171-196.

［20］ Dabirashrafi H，Bahadori M，Mohammad K，et al.Sdptate uterus:New idea on the histologic features of the septum in this abnormal uterus［J］.Fertil Steri，2010，73(1):2-6.

［21］ Salazar EL，Calzada L.The role of progesterone in endometrial estradiol-and progesterone-receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion［J］.Gynecol Endocrinol，2007，23(4):222-225.

［22］ Goel N，Tuli A，Choudhry R.The role of aspirin versus aspirin and heparin in cases of recurrent abortions with raised anticardiolipin antibodies［J］.Med Sci Monit，2006，12(3):132-136.

［23］彭桂元，伍招娣，黃向紅，等.主動免疫治療不明原因反復自然流產(chǎn)療效的循證醫(yī)學評價［J］.中國醫(yī)學工程，2006，14(5):489-493.

［24］ Stephenson MD，Kutteh WH，Purkiss S，et al.Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage:A multicentered randomized placebo-controlled trial［J］.Hum Reprod，2010，25(9):2203-2209.

［25］ Tang AW，Alfirevic Z，Turner MA，et al.Prednisolone trial:study protocol for a randomised controlled trial of prednisolone for women with idiopathic recurrent miscarriage and raised levels of uterine natural killer(uNK)cells in the endometrium［J］.Trials，2009，10:102.

［26］ Alfred A，Ried K.Traditional Chinese medicine--women＇s experiences in the treatment of infertility［J］.Aust Fam Physician，2011，40(9):718-722.

［27］ Betts D，Smith CA，Hannah DG.Acupuncture as a therapeutic treatment option for threatened miscarriage［J］.BMC Complement Altern Med，2012，12:20.

［28］ Ghares Fard B，Zolghadri J，F(xiàn)oroughinia L，et al.Effectiveness of leukocyte immunotherapy in primary recurrent spontaneous abortion(RSA)［J］.Iran J Immunol，2007，4(3):173-178.

［29］ Check JH.A practical approach to the prevention of miscarriage:part 2-active immunotherapy［J］.Clin Exp Obstet Gynecol，2010，37(1):5-9.