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      乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的治療進(jìn)展

      2013-08-15 00:54:01趙洪海于曉軍
      大家健康(學(xué)術(shù)版) 2013年4期
      關(guān)鍵詞:拉米夫定腎炎尿蛋白

      趙洪海 于曉軍

      (大慶市第二醫(yī)院兒科 黑龍江 大慶 163000)

      乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎是指乙型肝炎病毒感染引起的一種繼發(fā)性腎小球性腎炎。HBV-GN的病因?yàn)镠BV感染,其發(fā)病機(jī)制理尚未完全清楚,與遺傳背景、免疫復(fù)合物介導(dǎo)、HBV直接感染及自身免疫紊亂等有關(guān)[1]。腎臟病理改變以膜性腎病最多見,其次是膜增生性腎炎,其他如彌漫增生性腎炎、IgA腎病、系膜增生性腎炎,局灶節(jié)段性腎小球硬化,局灶增生性腎炎,輕微病變及新月體腎炎等[2]。本文就HBV-GN的治療進(jìn)展作一綜述如下:

      1 激素和免疫抑制劑

      1.1 激素多主張慎用,因激素雖可使部分患者獲得短期緩解,但可削弱宿主清除病毒的能力,延遲中和抗體生成,促進(jìn)HBV復(fù)制而加重病情;此外HBV-MN50%可自然緩解。雷公藤多甙為非特異性免疫抑制劑,臨床上用于治療HBV-GN有一定的療效,配合干擾素治療可提高腎病綜合征的緩解率[3]。

      1.2 嗎替麥考酚酯MMF是近年來新出現(xiàn)的一種新型免疫抑制劑,可逆性抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶,阻斷鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑,可選擇性抑制T和B淋巴細(xì)胞增殖,減少抗體的產(chǎn)生,抑制黏附分子的合成,減少或抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生,具較強(qiáng)的免疫抑制作用。MPA通過清除逆轉(zhuǎn)錄病毒的dGTP和GTP而阻斷DNA的形成,可抑制多種病毒的復(fù)制,此外可以增強(qiáng)鳥嘌呤為基礎(chǔ)的核苷類似物治療HBV感染的抗病毒活性。我們曾在腹膜透析治療基礎(chǔ)上采用嗎替麥考酚酯、聯(lián)合激素及拉米夫定成功治療2例HBV-GN引起腎病綜合征伴急性腎功衰竭患者,病理為局灶節(jié)段系膜增生性腎炎,結(jié)果急性腎衰治愈,腎病完全緩解,HBV-DNA從106copy/ml以上降至正常,HbeAg轉(zhuǎn)為HbeAb,拉米夫定使用12月,隨訪2年以上,已停藥,且未見復(fù)發(fā)。

      1.3 來氟米特來氟米特是一種新型免疫抑制劑,通過抑制二氫乳酸脫氫酶的活性從而阻斷嘧啶的從頭合成,抑制酪氨酸激酶的活性,阻斷核因子-κB活化,進(jìn)一步抑制多種細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號傳導(dǎo),抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖,減少抗體的產(chǎn)生和分泌,下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附分子的表達(dá),從而減少單核細(xì)胞在炎癥部位的募集等,與MMF具有類似的作用。激素與免疫抑制劑在HBV-GN中使用僅限于呈腎病綜合征且病理較輕者,如輕微病變、系膜增生性腎炎和膜性腎病I-II期,伴有HBV復(fù)制者要在抗病毒治療的基礎(chǔ)上,即使這樣仍應(yīng)定期檢查肝功能和HBVDNA以避免乙型肝炎加重,甚至造成急性或亞急性肝壞死。

      2 抗病毒治療更適用于HBV復(fù)制者

      常用者有-干擾素,無環(huán)鳥苷、阿糖腺苷及拉米夫定等??墒共糠只純貉狧bsAg或HbeAg,HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,某些腎病也隨之緩解或好轉(zhuǎn)。但HBV-GN緩解是否一定需要清除病毒尚不肯定。一項(xiàng)六個(gè)臨床研究薈萃分析顯示抗病毒治療可使65.2%患者蛋白尿消失,HbeAg 62.0%轉(zhuǎn)陰,HbeAg轉(zhuǎn)陰與尿蛋白緩解密切相關(guān),也支持HBV在HBV-GN中直接致病作用。因HBV-GN患者的病程、病理類型及機(jī)體的免疫狀態(tài)各異,故對抗病毒治療的反應(yīng)療效也不一樣。

      2.1 α-干擾素:具有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)的雙重作用,通過與細(xì)胞表面受體特異結(jié)合,激活某些酶以阻斷病毒的繁殖和復(fù)制,但不能進(jìn)入宿主細(xì)胞直接殺滅病毒,此外尚具有免疫調(diào)節(jié)作。此種患者內(nèi)源性IFN-α水平下降,應(yīng)用IFN-α可糾正上述免疫紊亂。其作用機(jī)制為多位點(diǎn)病毒的復(fù)制,包括阻斷mRNA轉(zhuǎn)錄、阻斷蛋白質(zhì)翻譯和加工過程、抑制病毒修飾過程。一般主張IFN-α兒童患者100萬U、成人患者300萬U肌注,每周3次,維持3~6個(gè)月,有報(bào)道有效率可達(dá)38%~66.7%,病理類型為MN、MsPGN者其HBV抗原轉(zhuǎn)陰率及尿蛋白的減少均明顯,而對MPGN者療效較差。國產(chǎn)人α1b-IFN治療8例小兒HBV-GN,均為腎病綜合征,劑量3萬單位/m2,隔日肌注,4個(gè)月后改為每周2次,共6個(gè)月,結(jié)果5例緩解、尿蛋白消失,2例尿蛋白減少,1例無效。有3例治療期間血清HBV抗原轉(zhuǎn)陰,且副作用小。

      2.2 Ara-A:在人體轉(zhuǎn)化為3磷酸阿糖腺-3磷酸腺苷,能抑制病毒草的復(fù)制。劑量15mg/(kg.d)靜點(diǎn),2周一療程,以后胸腺提取物2 mg/(kg.d),肌注,連用6個(gè)月。治療24例 HBV-MN,22例尿蛋白轉(zhuǎn)陰,2例仍有微量,僅8例血清HBV抗原轉(zhuǎn)陰。

      2.3 核苷類似物:包括拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等。拉米夫定是新一代的核苷類似物,主要通過抑制DNA聚合酶來抑制病毒復(fù)制,70%以原型從尿中排出,血清濃度于0.5~1.5h達(dá)高峰,生物利用度在兒童及成人分別為68%、82%。可自由通過胎盤、分泌入乳汁,半衰期為5~7h,腎功能不全時(shí)應(yīng)減量。至今唯一對照研究由香港皇家瑪麗醫(yī)院報(bào)道,比較拉米夫定治療HBV-MN與拉米夫定使用前的12例HBVMN常規(guī)治療的療效,兩組蛋白尿平均分別為4.9±2.4g/d、4.2±0.9g/d,病變程度無差異,發(fā)現(xiàn)拉米夫定具有降低蛋白尿、升高血清白蛋白、可使肝功能正常,血HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,6個(gè)月、12個(gè)月腎病完全緩解率分別為40%、60%,3年腎存活率100%,5例HbeAg消失,3例HbeAb轉(zhuǎn)陽性,而常規(guī)治療組患者6個(gè)月、12個(gè)月腎病完全緩解率分別為8.3%、25%,3年腎存活率為58%,初步顯示拉米夫定可改善HBV-MN的長期預(yù)后,使3年內(nèi)進(jìn)展至ESRD危、險(xiǎn)性下降41%。至于拉米夫定治療HBV-GN的療程、劑量、長期預(yù)后等尚無統(tǒng)一的意見。我們采用拉米夫定、聯(lián)合小劑量雷公藤多甙、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及抗凝等治療兒童HBV-MN 8例,12個(gè)月7例完全緩解、1例部分緩解,療效滿意。拉米夫定作用位點(diǎn)單一,基因突變的HBV易對拉米夫定產(chǎn)生耐藥。在拉米夫定治療過程可出現(xiàn)HBV變異株即YMDD型,甚至造成肝功能異常,肝炎瀑發(fā),只要及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理,相對較為安全。拉米夫定治療引起的HBV變異發(fā)生率第1年23%,使用5年則高達(dá)65%,因此拉米夫定12個(gè)月長療程在HBV-MN治療中合理性受到的質(zhì)疑,目前認(rèn)為拉米夫定治療有效者則其療程以4~6個(gè)月為宜,Tang等曾報(bào)道一例拉米夫定治療2年腎病完全緩解,但停藥后腎病復(fù)發(fā)。長療程則僅用于短療程效果不佳、其他常規(guī)治療無效或拉米夫定停藥復(fù)發(fā)者。

      3 降低蛋白尿

      血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可降低腎小球內(nèi)壓,改善GBM的通透性,抑制系膜增生等,可減少尿蛋白,保護(hù)腎功能,延緩各種腎臟疾病的進(jìn)展,同樣也可用于HBV-GN。

      4 對癥處理

      包括支持、抗凝、降壓等,HBV-MN者多伴高凝,可用肝素、尿激酶、潘生丁。

      5 中藥

      針對乙肝病毒相關(guān)腎炎的毒侵、正虛、氣郁、血阻病機(jī),經(jīng)用清熱解毒,疏肝解郁,健脾益氣,溫補(bǔ)腎陽,滋陰柔肝、活血化瘀等治則有一定的療效。中醫(yī)藥辨證治療多以祛邪扶正、標(biāo)本兼治為其原則,祛邪重點(diǎn)在于清熱解毒利濕,扶正以補(bǔ)腎為主兼以益氣。中藥如黃芪、丹參、大黃等可提高機(jī)體的免疫功能,抑制炎癥,改善細(xì)胞代謝,對HBV-GN有益處,但需依病人情況辯證論治才能取得好的療效。許多HBV-GN濕熱較重,要注重清熱解毒。

      6 結(jié)語

      綜上所述,HBV-GN治療近年有了較大的進(jìn)展,其治療要個(gè)體化,應(yīng)依據(jù)其臨床表現(xiàn)類型、腎臟病理類型、血HBV-DNA水平、肝功能情況、免疫狀態(tài)及是否高凝狀態(tài)等決定合理有效的方案,抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量激素及新型免疫抑制劑是臨床表現(xiàn)為腎病綜合征伴病毒明顯復(fù)制患者較好的治療選擇。隨訪過程中要定期檢測HBV-DNA及肝功能,拉米夫定者必要時(shí)要檢測是否出現(xiàn)了病毒變異株。至于核苷類似物的選擇、劑量及療程有待進(jìn)一步研究。

      [1]Li LS,Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseasesw from a single unit in China:analysis based on 13,519renal biopsies.Kidney Int,2004,66(3):920~923

      [2]Sakallioglu O,Gok F,Kalman S,et al.Hepatitis B complicated focal segmental glomerulosclerosis.J Nephrol,2005,18:433~435

      [3]林丹華,陳洪,徐海山,等.一清膠囊聯(lián)合雷公藤多甙治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎32例臨床觀察.中藥藥理與臨床,2005,21(6):83~84

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