懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的應(yīng)用探析

蔣井明 彭曉蓉

（蘭州生物制品研究所，甘肅蘭州730046）

0 引言

藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度對(duì)藥品的質(zhì)量保證起到至關(guān)重要的作用。潔凈室環(huán)境里除了存在懸浮在空氣中的粒子外，還有依附在粒子上的微生物。這些粒子自身會(huì)污染產(chǎn)品，同時(shí)還是微生物依附的載體，加重對(duì)藥品的污染。因此，潔凈室空氣中懸浮粒子的數(shù)量及分布情況與潔凈室的潔凈度有很大的關(guān)系，需要有效控制和準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)潔凈室中懸浮粒子的數(shù)量及分布，從而實(shí)時(shí)掌握潔凈室的潔凈程度。

潔凈室懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)是一個(gè)具有特定功能的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，可以在設(shè)定的采樣點(diǎn)連續(xù)、定量采樣，以達(dá)到實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)空氣中懸浮粒子含量的目的。

1 潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）附錄1第9條：無菌藥品生產(chǎn)所需潔凈區(qū)可分為4個(gè)級(jí)別，具體如下：

（1）A級(jí)區(qū)，屬于高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，對(duì)于該類區(qū)域應(yīng)采用單向流操作臺(tái)以維持其環(huán)境狀態(tài)；

（2）B級(jí)區(qū)，屬于A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域；

（3）C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)，屬于滅菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低的潔凈區(qū)，通常在該區(qū)完成產(chǎn)品的非關(guān)鍵操作流程。

上述4級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如表1所示。

表1 懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)

2 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的構(gòu)成

潔凈室及相關(guān)潔凈設(shè)施應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)的動(dòng)態(tài)監(jiān)

圖1 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)構(gòu)成

真空系統(tǒng)主要是給潔凈室監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中所有不帶真空動(dòng)力源的采樣設(shè)備提供真空動(dòng)力源?？刂破靼娫茨K、處理器模塊、模擬信號(hào)輸入模塊、數(shù)字信號(hào)輸入模塊和繼電輸出模塊。其中，處理器模塊通過以太網(wǎng)與實(shí)時(shí)工作站連接，將模擬信號(hào)輸入模塊接收到的各種模擬傳感器信號(hào)傳送至實(shí)時(shí)工作站，并根據(jù)實(shí)時(shí)工作站的指令控制繼電輸出模塊的輸出狀態(tài)。

粒子傳感器是監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中最關(guān)鍵的部件，主要用于監(jiān)測(cè)環(huán)境中懸浮粒子的數(shù)量，以反映所監(jiān)測(cè)環(huán)境的潔凈級(jí)別。

粒子傳感器的基本原理：氣流經(jīng)過粒子傳感器時(shí)，粒子傳感器會(huì)發(fā)射出激光照射氣流，若氣流中存在顆粒，顆粒會(huì)對(duì)激光產(chǎn)生反射，反射光經(jīng)光學(xué)鏡面收集后轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，由粒子傳感器通過接收到的電信號(hào)來計(jì)算粒子大?。ā?.5μm粒子和≥5.0μm粒子2種）和不同大小粒子的數(shù)量。

當(dāng)在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)工作時(shí)，真空系統(tǒng)會(huì)一直保持粒子傳感器有氣流通過，一旦達(dá)到設(shè)定的采樣間隔，粒子傳感器會(huì)將這段時(shí)間中通過的≥0.5μm粒子和≥5.0μm粒子的數(shù)量分別進(jìn)行累計(jì)，并分別計(jì)算出粒子數(shù)值，然后通過信號(hào)線傳輸給監(jiān)測(cè)電腦進(jìn)行存儲(chǔ)，同時(shí)顯示在軟件界面上；當(dāng)達(dá)到下一次采樣間隔時(shí)間時(shí)，新產(chǎn)生的數(shù)據(jù)會(huì)替代原有數(shù)據(jù)并顯示在監(jiān)測(cè)電腦軟件界面上。聲光報(bào)警器會(huì)對(duì)報(bào)警事件進(jìn)行警示，可根據(jù)需要事先進(jìn)行設(shè)置，主要對(duì)粒子監(jiān)測(cè)不正常、測(cè)，常用的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)包括：真空系統(tǒng)、粒子傳感器、控制器、實(shí)時(shí)工作站、軟件處理系統(tǒng)、聲光報(bào)警器等（圖1）。達(dá)到警告極限及報(bào)警極限、系統(tǒng)設(shè)備故障等起到警示作用。

3 懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的操作

在開啟懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)前，需先確認(rèn)潔凈室無菌工作現(xiàn)場(chǎng)的環(huán)境良好，無噴灑、清潔、消毒等影響懸浮粒子在線監(jiān)測(cè)儀運(yùn)行的操作，然后才可打開懸浮粒子在線采樣頭保護(hù)罩。隨后，在實(shí)時(shí)工作站或網(wǎng)絡(luò)工作站上開啟真空泵，設(shè)置并確認(rèn)“生產(chǎn)模式”、“產(chǎn)品名稱”、“生產(chǎn)批號(hào)”，進(jìn)而開始懸浮粒子的在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

在潔凈室無菌操作過程中，操作人員可通過顯示屏上顯示的報(bào)警監(jiān)測(cè)點(diǎn)位置、報(bào)警級(jí)別來修正自己的不規(guī)范操作動(dòng)作。一般情況下，無粒子警告或報(bào)警時(shí)，則表示粒子監(jiān)測(cè)設(shè)備均正常運(yùn)行，操作人員的動(dòng)作、行為較規(guī)范，且環(huán)境符合級(jí)別要求。

完成潔凈室無菌操作后，需及時(shí)生成粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的各種類型的報(bào)告，如單筆采樣數(shù)據(jù)列表或采樣數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)水平匯總表。在報(bào)告格式選擇好后，需對(duì)該報(bào)告進(jìn)行命名，命名的內(nèi)容可以是“產(chǎn)品名稱”、“產(chǎn)品批號(hào)”等。

在實(shí)際使用時(shí)，若在該批產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中未發(fā)生任何警報(bào)，則不需要做解釋，否則需將警報(bào)的對(duì)應(yīng)時(shí)間打印，并做注釋。例如，選擇生成“采樣數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)水平匯總”格式的報(bào)告，則報(bào)告中必須反映各個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)符合篩選要求的數(shù)據(jù)情況，具體包括已篩選的無菌操作時(shí)間段、監(jiān)測(cè)點(diǎn)位置、監(jiān)測(cè)數(shù)值、監(jiān)測(cè)報(bào)警情況等。此外，報(bào)告中可以提供粒子在線監(jiān)測(cè)樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)值和粒子在線監(jiān)測(cè)樣本報(bào)警總結(jié)這2種參數(shù)，具體闡述如下：

（1）粒子在線監(jiān)測(cè)樣本的統(tǒng)計(jì)數(shù)值（SampleValue Statistics）：

Count：采樣數(shù)量，即符合時(shí)間、采樣點(diǎn)等配置要求的采樣數(shù)據(jù)量。

Minimum：在該采樣點(diǎn)的所有采樣數(shù)量（Count采樣數(shù)量中）的最小值。

Maximum：在該采樣點(diǎn)的所有采樣數(shù)量（Count采樣數(shù)量中）的最大值。

Average：所有符合要求的采樣數(shù)據(jù)的平均值。

StdDeviation：符合數(shù)據(jù)要求的所有數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差。

Total：所有符合數(shù)據(jù)要求的數(shù)據(jù)的總和。

（2）粒子在線監(jiān)測(cè)樣本報(bào)警總結(jié)（AlarmSummary）：

在系統(tǒng)中可設(shè)置反映大小不同的粒子超過警告界限和報(bào)警界限的數(shù)量。如果只出現(xiàn)警告報(bào)警，無超標(biāo)報(bào)警，則不需要額外報(bào)告進(jìn)行說明；若數(shù)據(jù)中出現(xiàn)超標(biāo)報(bào)警，則需有額外的調(diào)查報(bào)告或時(shí)間日志進(jìn)行說明，以確保環(huán)境的波動(dòng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無影響。

另外，若發(fā)生設(shè)備流量和激光等的錯(cuò)誤報(bào)警，則說明粒子感應(yīng)器在運(yùn)行過程中出現(xiàn)問題，采樣數(shù)據(jù)出現(xiàn)不可信狀態(tài)，此時(shí)需額外資料進(jìn)行說明，如采用便攜式粒子計(jì)數(shù)器測(cè)量的數(shù)據(jù)來證明生產(chǎn)過程中環(huán)境符合要求。

當(dāng)粒子在線監(jiān)測(cè)報(bào)告生成打印后，可再生成打印曲線圖。該曲線圖主要包括產(chǎn)品名稱、批號(hào)、在線監(jiān)測(cè)日期及監(jiān)測(cè)時(shí)間段，并且在圖中還可選擇顯示警告界限或報(bào)警界限，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。

若某個(gè)采樣點(diǎn)出現(xiàn)超標(biāo)的情況，則還需錄入該點(diǎn)超標(biāo)的實(shí)時(shí)情況，以文字形式說明當(dāng)時(shí)的詳細(xì)情況，如操作情況、風(fēng)壓情況及設(shè)備狀態(tài)等信息。以上生成的采樣數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)水平匯總報(bào)告需打印，并附在無菌生產(chǎn)批記錄內(nèi)，以便于對(duì)該批產(chǎn)品質(zhì)量的檢查。

表2為×××生物制品無菌分裝過程懸浮粒子在線監(jiān)測(cè)報(bào)告的應(yīng)用實(shí)例。

對(duì)超標(biāo)的粒子在線監(jiān)測(cè)事件進(jìn)一步詮釋，產(chǎn)生事件日志如下：

EventLog

2013-03-14T09：37：01AlarmLevel2

SamplePoimt：4 Channel：0.5

Description：Limit（3520）exceeded1outoflast 1samples.Cumulativenormalizedcountis5403.

Notes：添加膠塞

EventLogStatistics

TotalNumberofEvents：1

1AlarmLevel2Events

4 結(jié)語

（1）潔凈室懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)優(yōu)于原來的人工定期監(jiān)測(cè)，不會(huì)因人員手持監(jiān)測(cè)儀而給潔凈室?guī)矶挝廴?，從而保證潔凈室的潔凈度，使監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確地反映實(shí)際運(yùn)行情況。懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)克服了人工監(jiān)測(cè)過程中采樣點(diǎn)相對(duì)不固定、不同時(shí)間的采樣位置很難保證在同一點(diǎn)、監(jiān)測(cè)報(bào)告生成滯后、不能及時(shí)反映實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)結(jié)果，且人力資源耗費(fèi)大等缺陷。

（2）對(duì)于A級(jí)區(qū)，懸浮粒子在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)頻率推薦在“自凈期”（15～20min）后，而對(duì)于其采樣尺寸，則要求每個(gè)取樣點(diǎn)的空氣取樣量必須大于1m3。

（3）推薦B級(jí)區(qū)采用與A級(jí)區(qū)類似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，但是其采樣頻率可相應(yīng)降低。而對(duì)于B級(jí)區(qū)是否需要粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，則取決于B級(jí)區(qū)和A級(jí)區(qū)之間是否存在明顯的隔斷。

（4）C級(jí)區(qū)和D級(jí)區(qū)一般采用便攜式顆粒計(jì)數(shù)器進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

（5）懸浮粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)位置、數(shù)量的選擇都應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究，要求覆蓋到所有的關(guān)鍵區(qū)，包括安裝的機(jī)器設(shè)備。

（6）在實(shí)際生產(chǎn)過程中，潔凈室的環(huán)境會(huì)因人員操作、物料進(jìn)出、人員走動(dòng)等影響而不斷發(fā)生變化。一般在生產(chǎn)過程的開始階段，潔凈室環(huán)境是滿足要求的，但隨著生產(chǎn)的進(jìn)行，潔凈室環(huán)境就開始發(fā)生變化，甚至出現(xiàn)粒子數(shù)量超標(biāo)等狀況。人工監(jiān)測(cè)無法提供連續(xù)的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，因而無法反映潔凈室環(huán)境的真實(shí)粒子狀態(tài)，但是采用在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)可以對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

表2 ×××生物制品無菌分裝過程懸浮粒子在線監(jiān)測(cè)報(bào)告

（7）對(duì)于某些情況，如生產(chǎn)中產(chǎn)生的污染物會(huì)損壞粒子計(jì)數(shù)器或帶來潛在威脅（如有機(jī)體或存在放射性危險(xiǎn)），可以不要求在線實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。不過，對(duì)機(jī)器安裝到污染物釋放之前的過程，仍需進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

（8）在無菌生產(chǎn)過程中要保持一個(gè)良好的潔凈環(huán)境，而懸浮粒子動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)無疑是將無菌操作進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的一個(gè)好幫手。通過標(biāo)準(zhǔn)化的無菌操作，并對(duì)影響操作過程的懸浮粒子數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，建立符合規(guī)范和符合實(shí)際的懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)化參數(shù)，從而可以更好地監(jiān)控生產(chǎn)過程。

［1］藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.歐盟藥品GMP指南［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008

［4］PMS粒子檢測(cè)系統(tǒng)操作維護(hù)手冊(cè)［K］

［5］FDA無菌生產(chǎn)工藝的無菌藥品［S］

［6］James P Agal loco，F(xiàn)rederick J Carl et on.無菌制藥工藝的驗(yàn)證［M］.上海：上?？茖W(xué)普及出版社，1998