風(fēng)險分析技術(shù)在潔凈生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測中的應(yīng)用

賈曉艷

（香港奧星集團，河北石家莊050000）

1 概述

中國GMP（2010版）版引入了質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality RiskManagement，QRM）的概念，并且在附錄1（無菌藥品）中提出了“根據(jù)潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài)監(jiān)控”的要求。

靜態(tài)是指所有生產(chǎn)設(shè)備均已安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動且無操作人員在場的狀態(tài)。靜態(tài)測試時，環(huán)境監(jiān)測點按照房間內(nèi)均勻分布的原則布置。

動態(tài)是指生產(chǎn)設(shè)備按預(yù)定的工藝模式運行并有規(guī)定數(shù)量的操作人員在現(xiàn)場操作的狀態(tài)。動態(tài)測試時，由于受到眾多因素的影響，均勻布點的原則已經(jīng)不能真實反映房間內(nèi)不同區(qū)域的環(huán)境狀況。因此，需要采取風(fēng)險評估的方法來選擇動態(tài)環(huán)境監(jiān)測布點，同時也為車間今后的日常監(jiān)測布點起到指導(dǎo)作用。

本文將應(yīng)用典型的風(fēng)險管理流程圖進行環(huán)境監(jiān)測的風(fēng)險分析工作。同時，通過使用《ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理》推薦的故障模式與影響分析（FMEA）這一正式的風(fēng)險管理工具來進行典型環(huán)境的監(jiān)測風(fēng)險分析。此外，也會結(jié)合類似于頭腦風(fēng)暴、流程圖這些簡單的風(fēng)險管理工具進行分析。

2 環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險分析的流程

本文所述的環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險分析工作流程如圖1所示。需要注意的是，此工作流程中每個階段都會存在風(fēng)險溝通的行為。

圖1 環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險分析的工作流程

2.1 評估小組成立

環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險評估涉及的專業(yè)領(lǐng)域多，可組建一個風(fēng)險分析團隊，通過建立良好的文件記錄來確保風(fēng)險分析的準確性。在ISPE指南中推薦成立SME（Subject MatterExpert）小組，即主題專家小組，建議評估小組成員應(yīng)包括：（1）QRM主導(dǎo)人/風(fēng)險分析主導(dǎo)人；（2）工藝工程師；（3）設(shè)備工程師；（4）HVAC工程師；（5）驗證工程師；（6）QC（質(zhì)量控制員）；（7）QA（質(zhì)量保證員）；（8）供應(yīng)商（如適用）。

2.2 資料的準備

在進行環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險分析工作之前，需要具有如下文件資源：（1）環(huán)境監(jiān)測的質(zhì)量標準；（2）潔凈區(qū)潔凈級別圖；（3）車間人流/物流/廢物流布局圖；（4）生產(chǎn)車間平面布局圖；（5）空調(diào)系統(tǒng)原理圖。

評估小組成員應(yīng)熟悉上述資料，在風(fēng)險分析過程中能夠有效地依據(jù)歷史經(jīng)驗和科學(xué)數(shù)據(jù)進行風(fēng)險分析。另外，在正式啟動風(fēng)險分析之前，QRM主導(dǎo)人應(yīng)做好以下工作：（1）保證在開展任何工作之前所有必要的風(fēng)險分析規(guī)程、模板和培訓(xùn)已經(jīng)就位；（2）保證在風(fēng)險分析之前已經(jīng)具備所有必要的文件；（3）管理并規(guī)劃所有要求的風(fēng)險分析會議。

2.3 風(fēng)險識別

2.3.1 污染類型的識別

2.3.1.1 懸浮粒子

懸浮粒子（AirborneParticle）是懸浮在空氣中、活或非活、固體或液體、粒徑為1nm～100μm的粒子。潔凈區(qū)是一個對空氣懸浮粒子濃度進行控制的區(qū)域，該區(qū)域的建造結(jié)構(gòu)、裝備及使用不僅能夠截留粒子，而且會盡可能地減少粒子向該區(qū)域的介入，并且可根據(jù)需要對該區(qū)域的溫度、濕度以及壓差等參數(shù)進行控制。

對于內(nèi)部活動產(chǎn)生的微粒，可以通過現(xiàn)場排風(fēng)、現(xiàn)場氣流組織的設(shè)計等方式將其控制在一定的限度內(nèi)。

同時，可以通過房間壓力控制微粒從鄰近低級別房間進入。使用氣鎖是保持不同潔凈級別房間之間壓差的首選方法。當(dāng)無法采用氣鎖時，氣流流型能使其控制空氣中懸浮污染物流動的方向。

2.3.1.2 微生物

微生物分為以下3種類型：

（1）浮游微生物（AirborneMicrobe）是使用特定方法收集到的在空氣中懸浮的活性微生物粒子，通過專門的培養(yǎng)基，在適宜的生產(chǎn)條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。

（2）沉降微生物（SettlingMicrobe）是使用特定方法收集到的由空氣中沉降下來的活性微生物粒子，通過專門的培養(yǎng)基，在適宜的生產(chǎn)條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。

（3）表面微生物（SurfaceMicrobe）是使用特定方法收集到的吸附在潔凈室（區(qū)）或設(shè)備表面的活性微生物粒子，通過專門的培養(yǎng)基，在適宜的生產(chǎn)條件下繁殖到可見的菌落數(shù)。

微生物的來源可能有以下途徑：原輔料、配料用水、內(nèi)包裝容器、生產(chǎn)環(huán)境、操作人員和生產(chǎn)工藝。環(huán)境監(jiān)測的重點在于對可能引起微粒和微生物的潛在污染進行控制。

2.3.2 污染因素的識別

在環(huán)境監(jiān)測執(zhí)行的過程中，有很多影響環(huán)境監(jiān)測的因素，每個因素都存在著不同的潛在的風(fēng)險，必須對每個因素充分進行分析、評估，確保環(huán)境監(jiān)測的順利進行，本文用魚骨圖（圖2）來表示相關(guān)的影響因素。

圖2 影響環(huán)境監(jiān)測執(zhí)行的因素

由于以上所列因素對環(huán)境監(jiān)測有不同的潛在影響，有的項目需要進行風(fēng)險評估，有的項目只需進行相關(guān)的控制即可，以下分別對魚骨圖中的每個因素進行具體的描述和分析。

2.4 風(fēng)險分析

2.4.1 人員

人是微粒污染的最大來源，人員導(dǎo)致的污染程度取決于其所穿潔凈服和相應(yīng)的舒適度以及操作方法。干預(yù)（人員進入無菌工藝區(qū)域）會把微粒帶入該區(qū)域。具體要做到：

（1）培訓(xùn)：從事環(huán)境監(jiān)測程序的人員應(yīng)具有科學(xué)方面的知識，并經(jīng)過相應(yīng)的培訓(xùn)和授權(quán)。

（2）文件：所有操作程序應(yīng)書面成文并遵照執(zhí)行。

（3）移動：應(yīng)重點關(guān)注潔凈區(qū)內(nèi)人員的移動流向，尤其是進入和處于潔凈核心區(qū)域的人員流向。人員為日常生產(chǎn)操作過程的監(jiān)控重點。

2.4.2 設(shè)備

2.4.2.1 生產(chǎn)設(shè)備

如果對設(shè)備進行正確的清洗和儲存，那么從設(shè)備釋放出來的污染物通常是無微生物活性的，但是設(shè)備的清洗活動可能會釋放大量的微粒。如果有干燥的步驟，溢出的液體物料可能漂浮在空氣中。這就要求保持工作表面的清潔，這樣能夠移除沉積的微粒。

空氣中的產(chǎn)品本身也可能成為另一種產(chǎn)品的交叉污染物。從生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的大量微?？梢酝ㄟ^就地排風(fēng)、氣流流型和物理分離得到控制。生產(chǎn)設(shè)備的選用為生產(chǎn)車間設(shè)備設(shè)計階段考慮的問題。

2.4.2.2 包裝設(shè)備

對于無菌藥品，灌裝和加塞工序是關(guān)鍵操作，因為其是除菌過濾之后唯一的產(chǎn)品接觸表面暴露在開放環(huán)境中的操作。另外，軋蓋機也是污染源，它在封蓋的時候會產(chǎn)生金屬顆粒。所以，軋蓋機應(yīng)該與灌裝加塞機分開，并通過壓力梯度防止軋蓋產(chǎn)生的顆粒進入到灌裝區(qū)域。包裝設(shè)備的選用為生產(chǎn)車間設(shè)備設(shè)計階段考慮的問題。

2.4.3 建筑材料

2.4.3.1 裝飾材料

裝飾材料必須是無脫落、無孔并能抵御微生物持續(xù)增長的材料。其表面應(yīng)光滑并易于清洗，突出部分、接縫應(yīng)盡量少，無難以接觸到的角落，尤其是靠近產(chǎn)品及生產(chǎn)設(shè)備的區(qū)域。隔離器的使用能夠顯著地降低此類建筑的要求。裝修表面應(yīng)能經(jīng)受不同化學(xué)品的反復(fù)清洗、消毒并能抵抗表面氧化。裝飾材料的選用為潔凈室設(shè)計階段考慮的問題。

2.4.4 方法

2.4.4.1 取樣的位置

取樣主要是為了提供有意義的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以幫助確定目前的或潛在的污染，應(yīng)從最有可能導(dǎo)致產(chǎn)品污染的位置取樣。然而，確定取樣點的位置是接近但不是接觸產(chǎn)品。因此，需要風(fēng)險評估確定取樣的位置并在環(huán)境監(jiān)測中證實能夠滿足這一需求。

2.4.4.2 取樣的頻率

單一取樣方案并不適合所有環(huán)境。選擇監(jiān)測頻率的關(guān)鍵是能夠確定潛在的系統(tǒng)缺陷。每個點的檢驗頻率可以少于系統(tǒng)或區(qū)域的檢驗頻率。在很多情況下，批生產(chǎn)時進行監(jiān)測可以滿足常規(guī)區(qū)域監(jiān)測的要求。因此，需要風(fēng)險評估確定取樣的頻率并在環(huán)境監(jiān)測中證實能夠滿足這一需求。

2.4.4.3 警戒限和行動限

一般情況下，行動水平必須符合官方或行業(yè)指南，警戒限可依據(jù)環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)的歷史分析制定。一旦建立了警戒限或行動限，就應(yīng)作為日常趨勢分析的一部分定期進行回顧。警戒限和行動限不是產(chǎn)品規(guī)格的擴充，但可作為確定變化的標志，因此可以在產(chǎn)品質(zhì)量受到不良影響前采取糾正措施。但并非所有情況都需要使用警戒限和行動限。

警戒限和行動限在監(jiān)測初期可依據(jù)歷史數(shù)據(jù)進行初步確定，后期可通過趨勢分析的數(shù)據(jù)確定。

2.4.4.4 分離菌的檢定

檢定環(huán)境和人員監(jiān)測中獲得的微生物是監(jiān)測程序的重要部分。最初，檢定的許多分離菌可建立一個區(qū)域中所發(fā)現(xiàn)的微生物的數(shù)據(jù)庫。一旦數(shù)據(jù)庫建立，日常的檢定應(yīng)繼續(xù)進行，以確定分離菌是正常菌群的一部分或是其他不同的微生物。分離菌的檢定也可用于環(huán)境的調(diào)查。

分離菌的檢定在環(huán)境監(jiān)測的日常監(jiān)控階段進行。

2.4.5 環(huán)境

HVAC系統(tǒng)只能控制空氣傳播的條件，但不能去除沉積在表面的污染物。空氣污染物沉降并形成表面污染，表面的污染被擾動后會帶來空氣的污染。

2.4.5.1 潔凈級別

工作人員應(yīng)遵循科學(xué)合理的設(shè)計原則，執(zhí)行環(huán)境監(jiān)測程序，滿足生產(chǎn)所在地的政府法規(guī)要求。如果是為了供應(yīng)國際市場，應(yīng)按照最嚴格的要求進行環(huán)境監(jiān)測。

2.4.5.2 空氣流動

在A級和B級潔凈區(qū)，通常采用室內(nèi)高空氣流動速率來稀釋空氣中的微粒，充分混合房間內(nèi)的空氣和潔凈的空氣，并以此來降低本地的高微粒濃度。例如，采用層流罩的氣流流型能使內(nèi)部產(chǎn)生的污染物遠離關(guān)鍵點（產(chǎn)品和無菌表面）。

2.4.5.3 高效過濾器

新鮮空氣中的微粒會進入HVAC系統(tǒng)，可通過空調(diào)凈化系統(tǒng)的過濾系統(tǒng)去除。HVAC系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生的微粒實際上都可以通過系統(tǒng)中的高效空氣過濾器消除。HVAC系統(tǒng)中“終端”高效過濾器的位置是非常重要的，其可以確保將最潔凈的空氣送入房間。采用“終端”過濾器（位于空氣進入房間的位置）是非常可取的。

2.4.5.4 壓差

正壓差可以幫助阻隔外部污染物，減少污染通過房間結(jié)構(gòu)及門的縫隙侵入。不同潔凈度的房間通過門相連時，應(yīng)采用互鎖門以保證通往潛在化學(xué)或生物污染的通道中至少一扇門關(guān)閉，從而維持互鎖門相鄰房間之間的壓差。

2.4.5.5 毗鄰潔凈室

在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)無菌產(chǎn)品或材料暴露的地方會產(chǎn)生微粒，微?？赡軄碓从诋a(chǎn)品，也可能來源于生產(chǎn)設(shè)備、容器/附件或操作人員。應(yīng)將在關(guān)鍵區(qū)域（也就是房間）外面產(chǎn)生的微粒屏蔽在關(guān)鍵區(qū)域之外，尤其是來自鄰近區(qū)域或毗鄰潔凈室的操作人員身上的帶微生物活性的微粒。潔凈室外形成的微粒一般由潔凈室壓力產(chǎn)生的氣流屏蔽在房間之外。

2.4.5.6 清潔、消毒方式

執(zhí)行清潔和衛(wèi)生程序是潔凈廠房環(huán)境控制的關(guān)鍵部分。環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)用于確定這些程序的有效性。

對于已建立的清潔和消毒程序進行的驗證應(yīng)證明微生物的減少。其目的是為了證明經(jīng)培訓(xùn)的清潔人員執(zhí)行的日常衛(wèi)生程序能夠保證所使用區(qū)域的微生物控制是符合使用要求的。

在潔凈室和HVAC系統(tǒng)設(shè)計階段就應(yīng)考慮上述因素。

2.5 風(fēng)險評價

通過風(fēng)險識別和風(fēng)險分析，應(yīng)通過風(fēng)險評估的方式來確定取樣位置。確定取樣位置后，應(yīng)通過風(fēng)險分析得出該位置對空調(diào)系統(tǒng)的懸浮粒子、微生物帶來的影響程度，從而判定其是否為取樣位置。對于高影響性的取樣位置，在環(huán)境監(jiān)測中應(yīng)作為動態(tài)環(huán)境監(jiān)測布點重點監(jiān)控，從而確定監(jiān)測項目和取樣頻率，并建立適當(dāng)?shù)木湎藓托袆酉蕖?/p>

風(fēng)險評價的結(jié)果將記錄在環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險評估矩陣中，如表1所示。

表1 環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險評估矩陣

2.6 風(fēng)險分析報告輸出

評估小組可將上述活動形成環(huán)境監(jiān)測風(fēng)險分析報告文件。一份風(fēng)險分析文件的技術(shù)價值應(yīng)取決于其內(nèi)容的價值及其所包含的科學(xué)知識。已形成文件的技術(shù)評價具有形式簡單的優(yōu)點，并且具有如下優(yōu)點：（1）可針對一個具體的環(huán)境監(jiān)測程序和應(yīng)用。（2）可將精力集中到已知風(fēng)險上并有效地利用運行經(jīng)驗/歷史數(shù)據(jù)，從而不必將精力浪費到實際應(yīng)用中不會發(fā)生的失效/危害方面。（3）代表了一種可非常有效地獲得風(fēng)險分析的知識以備現(xiàn)在或?qū)硭?，可將時間更多地花費到風(fēng)險控制的設(shè)計和實施方面，而不是在風(fēng)險管理會議之中。

3 結(jié)語

本文對環(huán)境監(jiān)測的應(yīng)用風(fēng)險分析的方法進行了討論和研究。因為環(huán)境監(jiān)測的控制點是高影響性取樣點，所以需要被重點關(guān)注，在環(huán)境監(jiān)測中應(yīng)作為動態(tài)環(huán)境監(jiān)測布點重點監(jiān)控，從而確定監(jiān)測項目和取樣頻率，并建立適當(dāng)?shù)木湎藓托袆酉蕖?/p>

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］

［2］ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理［S］

［3］ISPE基準指南［S］

［4］ISPE良好實踐指南［S］