張海霞，楊 智，何莉梅，彭翠英，龍 榮，祝文兵，何周康

萬古霉素屬于糖肽類抗生素，臨床用于治療葡萄球菌、腸球菌等革蘭陽性菌嚴(yán)重感染，尤其是對(duì)其他抗菌藥耐藥的耐甲氧西林菌株。本品可致嚴(yán)重的耳毒性和腎毒性，大劑量、長療程應(yīng)用時(shí)尤易發(fā)生，特別對(duì)于嬰幼兒、老年和腎功能不全患者。治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring，TDM)是減少萬古霉素不良反應(yīng)的重要措施，在臨床工作中得到廣泛應(yīng)用。萬古霉素血藥濃度維持在一定的治療窗內(nèi)，可確保減少不良反應(yīng)的發(fā)生［1］。但是，在臨床實(shí)踐中，嚴(yán)重不良反應(yīng)的實(shí)際發(fā)生率很低，甚至有研究發(fā)現(xiàn)，即使萬古霉素谷濃度高于15 mg/L，或接受10倍常規(guī)劑量的治療，也未見長期或短期的不良反應(yīng)發(fā)生［2-4］。所以，關(guān)于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的意義，尚存一定的爭(zhēng)議［2-5］。筆者分析了235例兒童萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果與發(fā)生的不良反應(yīng)，為萬古霉素TDM對(duì)臨床治療的指導(dǎo)意義提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院2008年10月至2012年6月期間使用萬古霉素(穩(wěn)可信，日本禮來公司)治療的住院患兒235例。男161例，女74例，年齡7 h～9歲。疾病分布情況見表1。病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果見表2。

1.2 治療方法 入院時(shí)經(jīng)頭孢菌素等經(jīng)驗(yàn)用藥治療3～5 d后無效，血和/或痰、腦脊液、分泌物培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌等細(xì)菌，藥敏試驗(yàn)對(duì)萬古霉素敏感，改為萬古霉素治療。根據(jù)患兒年齡、體重計(jì)算，用藥劑量均為15 mg/kg，新生兒0～7 d齡(早產(chǎn)兒按糾正胎齡)，間隔12 h給藥1次;新生兒＞7 d齡，間隔8 h給藥1次，療程7～30 d。

表1 疾病分布情況(例，%)

表2 病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果

1.3 血藥濃度測(cè)定 于萬古霉素給藥4～5個(gè)維持劑量后，于下一次給藥前30 min內(nèi)抽取靜脈血1.0 mL。處理血樣后，參照已建立的萬古霉素測(cè)定方法檢測(cè)血藥濃度。流動(dòng)相:乙腈∶0.025 mol/L KH2PO4(7.2∶92.8%);檢測(cè)波長:230 nm;色譜儀:Agilent 1100 Series。本血藥濃度測(cè)定方法經(jīng)室內(nèi)質(zhì)控(Sigma，萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)品)，并參與衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心臨床檢驗(yàn)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 用藥前后檢查肝腎功能及聽覺誘發(fā)電位以監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)。由于萬古霉素除了可導(dǎo)致腎功能及聽力損傷，還可造成肝功能損害，出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶上升，有必要進(jìn)行定期檢查。因此，筆者監(jiān)測(cè)了患者的肝功能。血清尿素氮、肌酐、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(型號(hào):西門子ADVIA2400)檢測(cè)。

采用國際通用的生化指標(biāo)，根據(jù)用藥后發(fā)生血清生化檢測(cè)的異常情況，肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］:血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT，正常值 0 ～40 IU/L)或結(jié)合膽紅素(CB，正常值 0～6 μmol/L)升高至正常值上限2倍以上;或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST，正常值0～40 U/L)、堿性磷酸酶(ALP，正常值0～500 IU/L)、總膽紅素(TB，正常值3.4～17.1 μmol/L)同時(shí)升高，且其中至少有1項(xiàng)升高至正常值上限2倍以上。并經(jīng)血清肝炎抗原抗體系統(tǒng)檢查、病史分析，排除各種類型病毒性肝炎和其他導(dǎo)致肝損害的原因。

藥物所致急性腎損傷(AKI)符合以下標(biāo)準(zhǔn):①有明確的用藥史;②用藥后14 d內(nèi)發(fā)生腎功能減退，達(dá)到AKI診斷標(biāo)準(zhǔn);③腎臟大小正常或增大。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2005年急性腎功能損傷網(wǎng)絡(luò)工作組(Acute kidney injury network，AKIN)制定的共識(shí):48 h內(nèi)血肌酐上升26.5 μmol/L或較原水平增高50%;和(或)尿量減少 ＜0.5 mL/(kg·h)，持續(xù)6 h 以上(排除梗阻性腎病或脫水狀態(tài))［7-8］。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度及不良反應(yīng)分布情況 235例患兒萬古霉素平均谷濃度為(4.23±4.86)mg/L，不良反應(yīng)具體分布情況見表3。

表3 萬古霉素血清谷濃度及不良反應(yīng)分布情況

由表3可見，235例應(yīng)用萬古霉素治療的患兒中，共發(fā)生不良反應(yīng)39例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.6%。不同血藥濃度病例組發(fā)生不良反應(yīng)的類型分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。主要發(fā)生的不良反應(yīng)為肝功能、聽力損害，發(fā)生率分別為9.4%和6.8%，僅發(fā)生1例(0.4%)腎功能損害。肝功能損害、聽力損害的發(fā)生率明顯高于腎功能損害(P＜0.05)。3個(gè)不同范圍血藥濃度病例組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.5%、17.3%、22.7%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。且隨著濃度增加，不良反應(yīng)發(fā)生率并沒有趨勢(shì)性增加(趨勢(shì)檢驗(yàn)P＞0.05)。

不同血藥濃度病例組不良反應(yīng)的構(gòu)成比經(jīng)SAS 9.2軟件統(tǒng)計(jì)分析，其余數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 16.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 治療前后肝腎功能指標(biāo)變化 治療前后血清尿素氮、肌酐、尿酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶平均值見表4。

表4 治療前后肝腎功能指標(biāo)

由表4可見，經(jīng)配對(duì)樣本比較Wilcoxon檢驗(yàn)，除了谷草轉(zhuǎn)氨酶外，萬古霉素用藥前后肝腎功能指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但其平均值均處于正常參考值范圍之內(nèi)，故不具有臨床意義。行Bivariate Correlation分析，不同血藥濃度與治療前后肝腎功能指標(biāo)變化值均無顯著相關(guān)(均P＞0.05)。

3 討論

隨著萬古霉素純度提高，其劑量與血藥濃度的線性關(guān)系已經(jīng)明確，臨床中已不需要常規(guī)進(jìn)行TDM［9］。但嬰幼兒尤其是新生兒器官處于未完全發(fā)育成熟階段，藥物代謝延遲，血藥高濃度持續(xù)時(shí)間長，因此，對(duì)新生兒等特殊群體患者臨床使用萬古霉素時(shí)，仍需常規(guī)做TDM，以防止不良反應(yīng)發(fā)生［5，9-10］。本研究結(jié)果顯示，主要發(fā)生的不良反應(yīng)為肝功能損害及聽力損害。本研究病例近90%為新生兒，還包括一部分早產(chǎn)兒。新生兒尤其是早產(chǎn)兒，肝臟藥物代謝酶活性差，出生2周內(nèi)新生兒肝臟清除藥物的能力顯著低于成人，僅為成人的20%～30%，且常常由于能量攝入不足、黃疸及心/肺功能不全等病理情況，導(dǎo)致清除能力更低。綜上所述，對(duì)多數(shù)藥物而言，與年長兒比較，新生兒緩慢的代謝反應(yīng)導(dǎo)致藥物半衰期延長，從而易造成藥物的蓄積中毒［11］。本研究結(jié)果提示，除了傳統(tǒng)觀念提出的萬古霉素的耳、腎毒性，兒童尤其是新生兒應(yīng)用萬古霉素時(shí)，還需警惕肝損害。

近年來，隨著藥物純度提高及用藥的合理化，有關(guān)萬古霉素導(dǎo)致耳毒性的報(bào)道愈來愈少。研究提示，當(dāng)血藥濃度＞80 mg/L會(huì)產(chǎn)生耳毒性［4］。雖然本研究病例中無一例血藥濃度＞80 mg/L，但聽力損傷的發(fā)生率仍較高(達(dá)6.8%)。這也與本研究病例大部分為新生兒這一特殊群體有關(guān)。雖然新生兒聽力損傷的危險(xiǎn)因素諸多，如感染、高膽紅素血癥、低體重、家族史等，但本研究中發(fā)生聽力損害的病例，經(jīng)藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”，不能排除萬古霉素所致聽力損害，故仍納入研究病例。這一結(jié)果提示，在新生兒這一特殊人群，仍需警惕萬古霉素引起的聽力損傷。

本研究結(jié)果顯示，萬古霉素造成腎功能損害的發(fā)生率很低，這與近年來大多數(shù)研究結(jié)果是一致的。隨著萬古霉素藥物純度提高及應(yīng)用合理化，常規(guī)用藥劑量導(dǎo)致腎功能損害少見，發(fā)生率與其他常用抗菌藥物無顯著差異，且發(fā)生腎功能損害患者的血藥谷濃度多超過30 mg/L［4］。本研究的樣本中，除了有2例血藥谷濃度高于30 mg/L，其余均低于20 mg/L。此2例血藥濃度超過30 mg/L的患兒并未發(fā)生腎功能損害，僅有1例血藥濃度低于5 mg/L的患兒出現(xiàn)腎功能損害，提示臨床用藥時(shí)，需注意個(gè)體反應(yīng)差異。另外，絕大多數(shù)患兒用藥前腎功能均處于正常范圍，且用藥劑量和療程受到嚴(yán)格控制，避免與其他腎毒性藥物(如氨基糖苷類抗菌藥物)聯(lián)用，從而也大大減少了腎功能損害發(fā)生的幾率。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，在兒童尤其是新生兒應(yīng)用萬古霉素時(shí)，除了腎功能損傷，還需特別警惕肝功能損害及聽力損害，并應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體差異合理給藥和監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，以進(jìn)一步提高療效，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

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