小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克隨機對照研究的Meta分析

莊燕，常寧，王醒

(江蘇省中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇南京 210029)

膿毒癥是由感染因素導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征。感染因素導(dǎo)致機體過度的、失控的炎癥反應(yīng)，其進(jìn)行性加重可導(dǎo)致多器官功能不全甚至多器官功能衰竭［1］。膿毒癥是內(nèi)、外科危重癥患者的常見并發(fā)癥，若控制不佳，疾病進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致膿毒癥休克和多器官功能不全，是導(dǎo)致危重癥患者死亡的常見原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的發(fā)生發(fā)展不依賴于病原微生物及其毒素，其啟動機制是大量參與炎癥反應(yīng)的炎性介質(zhì)。如何有效地控制炎癥反應(yīng)對膿毒癥的治療至關(guān)重要。腎上腺皮質(zhì)激素的使用在膿毒癥的治療中已有30多年歷史，但是一直存在不少爭議［2］。早年的薈萃研究發(fā)現(xiàn)大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重膿毒癥并無益處［3-4］，有研究發(fā)現(xiàn)患者可以從小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療中獲益［5-6］，但是亦有研究發(fā)現(xiàn)小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并不能降低患者的病死率［7］。所以目前指南僅推薦在成年膿毒癥休克患者對容量復(fù)蘇和血管活性藥物反應(yīng)差時靜脈給予氫化可的松［8］。這就存在一個問題:小劑量腎上腺皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的有效性到底如何?作者薈萃10余年小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的臨床研究，以評價小劑量皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 比較小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的隨機對照臨床研究，所有文獻(xiàn)均為公開發(fā)表的一次性文獻(xiàn)，要求資料完整，無論是否采用盲法。語種為英文。排除文獻(xiàn)資料不全、無法獲得全文、效應(yīng)指標(biāo)不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對象 給予小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的患者，且研究終點包括死亡率、休克逆轉(zhuǎn)率以及消化道出血發(fā)生率。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予小劑量皮質(zhì)激素，劑量標(biāo)準(zhǔn)為氫化可的松的用量或相當(dāng)量＜1 000 mg·d－1。對照組給予其他有效藥物或安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為兩組患者死亡率，次要指標(biāo)為7～28 d的休克逆轉(zhuǎn)(指血流動力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定至少24 h)率以及小劑量激素治療期間消化道出血的發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計算機檢索PubMed(1996年1月至2011年12月)、ScienceDirect(1996年 1月至 2011年 12月)、Embase(1996年1月至2011年12月)、Ovid(1996年1月至2011年12月)、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料數(shù)據(jù)庫(1996年至2011年)中比較小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的隨機對照臨床研究。檢索詞為“steroids”、“hydrocortisone”、“corticosteroids”、“sepsis”、“septic shock”、“septicemia”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名評價者按入選及排除標(biāo)準(zhǔn)篩查文獻(xiàn)，結(jié)果不一致時通過討論決定。對所有入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，評價方法采用Jadad評分法［9］。文獻(xiàn)質(zhì)量評分3分以上的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，納入研究。按照預(yù)先設(shè)計的表格對數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，具體資料包括第一作者、發(fā)表年份、基礎(chǔ)疾病及用藥情況、死亡、休克改善和消化道出血的發(fā)生人數(shù)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Review Manager 4.2.9進(jìn)行分析。計數(shù)資料采用相對危險度(OR)，以95%可信區(qū)間(CI)表示。對臨床研究的結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)存在異質(zhì)性時，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析;不存在異質(zhì)性則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖檢驗文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，如果漏斗圖不對稱或不完整則提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評價

納入本Meta研究的比較小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的隨機對照臨床研究共5項，均為英文，研究的特點見表1。研究共納入928例患者，其中治療組共471例，對照組457例。

表1 納入研究文獻(xiàn)基本特征Tab 1 Characteristics of studies included in the meta-analysis

2.2 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克對死亡率影響的Meta分析

小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克對患者死亡率的影響如圖1所示。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并不能降低患者住院死亡率(OR值為0.77，95%CI為0.50～1.19，P=0.25)。

圖1 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克對死亡率影響的森林圖Fig 1 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on mortality

2.3 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者休克逆轉(zhuǎn)情況的Meta分析

小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療逆轉(zhuǎn)膿毒癥患者休克狀況的結(jié)果如圖2所示。Meta分析結(jié)果顯示，相較于對照組而言，小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療可以明顯提高治療組患者的休克逆轉(zhuǎn)率(OR值為1.74，95%CI為1.06 ～2.85，P=0.03)。

圖2 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克時休克逆轉(zhuǎn)情況的森林圖Fig 2 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on shock-reversal

2.4 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者消化道出血發(fā)生率的Meta分析

小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者消化道出血的發(fā)生率如圖3所示。Meta分析顯示，與對照組相比，小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并不增加患者消化道出血發(fā)生率(OR值為1.17，95%CI為0.66～2.06，P=0.59)。

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的評估

從圖4可以看出，納入Meta分析的5項研究的效應(yīng)點大致呈以合并效應(yīng)量為中心、大體對稱分布的倒漏斗型，但是本薈萃所納入的研究數(shù)目較少，所以并不 能排除文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

圖3 小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者消化道出血發(fā)生率的森林圖Fig 3 Forest plot of the effect of low dose corticosteroid on morbility of gastro-intestinal bleeding

圖4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Fig 4 Funnel plot of shock-reversal for all studies included in the meta-analysis

3 討 論

對5項隨機對照臨床研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，小劑量皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克并不能降低患者住院死亡率，但可以提高休克逆轉(zhuǎn)率，且不增加消化道出血發(fā)生率。

膿毒癥是感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其發(fā)生、發(fā)展過程中存在毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成，微循環(huán)動靜脈短路開放，從而影響組織灌注，導(dǎo)致臟器功能不全。即感染因素導(dǎo)致內(nèi)毒素攻擊，激活細(xì)胞與體液免疫，使得內(nèi)源性炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子過量釋放從而引起全身炎癥反應(yīng)，形成微循環(huán)障礙甚至頑固的低血壓，最終造成多臟器功能失調(diào)綜合征乃至多臟器功能衰竭［1］。據(jù)此，治療膿毒癥的關(guān)鍵在于早期阻斷炎癥介質(zhì)的“瀑布樣反應(yīng)”并積極處理隨后發(fā)生的臟器功能不全。腎上腺糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎癥作用，這就使得腎上腺糖皮質(zhì)激素被引入膿毒癥休克的治療。盡管30年前即開始應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥，但是對該治療的爭論從未停止［2］。早期腎上腺糖皮質(zhì)激素治療以短程大劑量為主，但隨后研究并未證實這種方法能改善患者生存率，并發(fā)現(xiàn)與激素治療有關(guān)的重復(fù)感染導(dǎo)致病死率增加。隨后有臨床研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克患者給予長程小劑量氫化可的松可較早逆轉(zhuǎn)休克并降低病死率［5-6］，但是2008年氫化可的松治療膿毒癥休克的歐洲多中心研究(CORTICUS)［7］發(fā)現(xiàn)，不論患者腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)如何，應(yīng)用小劑量氫化可的松盡管可以較快逆轉(zhuǎn)休克，但對膿毒癥休克患者28 d病死率無明顯影響，可能與糖皮質(zhì)激素使重復(fù)感染和新發(fā)感染增加有關(guān)。有研究認(rèn)為嚴(yán)重膿毒癥時存在相對性腎上腺皮質(zhì)功能不全或者系統(tǒng)炎癥反應(yīng)誘發(fā)的糖皮質(zhì)激素受體抵抗［12，14］，這就為小劑量腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用提供了依據(jù)。鑒于以上研究結(jié)果的不一致，目前指南僅推薦在成年膿毒癥休克患者對容量復(fù)蘇和血管活性藥物反應(yīng)差時靜脈給予氫化可的松［8］。本薈萃分析納入928例患者，其中治療組共471例，對照組457例，結(jié)果顯示小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療有助于逆轉(zhuǎn)膿毒癥休克患者的休克狀態(tài)，但是并沒有降低患者的死亡率，這和指南的推薦意見是一致的。但是本薈萃僅納入了小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的臨床研究，腎上腺皮質(zhì)激素治療后較高的休克逆轉(zhuǎn)率是否是劑量相關(guān)的則需要進(jìn)一步的臨床研究。

眾所周知，腎上腺皮質(zhì)激素的使用會導(dǎo)致感染風(fēng)險增加、消化道出血、獲得性肌病及代謝紊亂等，而消化道出血是糖皮質(zhì)激素治療最常見的并發(fā)癥，在危重患者的發(fā)生率更高，且嚴(yán)重的消化道出血明顯增加膿毒癥休克患者的死亡率。本研究分析了小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克時消化道出血的發(fā)生率，結(jié)果表明，與對照組比較，小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素并沒有增加治療組消化道出血的發(fā)生率。這就表明，小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的安全性遠(yuǎn)比想象的高。

這就給臨床膿毒癥患者的治療提供了一種可能:既然小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并不一定增加消化道出血的發(fā)生，是否可以在患者出現(xiàn)對容量復(fù)蘇和血管活性藥物反應(yīng)差之前即在休克治療早期便給予腎上腺皮質(zhì)激素呢?因為雖然研究表明小劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療并沒有降低患者的死亡率，但是加快逆轉(zhuǎn)患者的休克狀態(tài)對改善臟器血供、保護臟器功能是有益的。而這種臟器功能的維持也為更佳的臨床治療效果提供了可能。

Meta分析是對一次文獻(xiàn)進(jìn)行的統(tǒng)計研究，鑒于每個研究的詳細(xì)資料不能完全獲得，特別是入選患者的基礎(chǔ)資料是否一致不能確定，所以可能會影響研究結(jié)果的可靠性。本研究納入的研究中樣本基礎(chǔ)情況不一，且腎上腺糖皮質(zhì)激素治療的劑量及療程也很不相同，會影響本薈萃研究的結(jié)果。另外是否僅如指南推薦那樣，小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素治療只適合存在腎上腺皮質(zhì)功能相對不全的患者，還是可以在所有患者中應(yīng)用，仍需更多的臨床研究來證實;小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的應(yīng)用時機、劑量及療程也需更多的臨床研究。

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