張瑞雪 閆 涵 王 民 金啟成 楊薏帆 曹邦偉*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京100050;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化科，北京100050)

胃癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，位于全球惡性腫瘤病死率第2位，據(jù)統(tǒng)計［1-2］世界上每年大約有7 000 000名患者死于胃癌。近幾十年來，雖然胃癌的發(fā)病率已經(jīng)大大減低，但在東歐、南美和亞洲地區(qū)，胃癌仍然保持著較高的發(fā)病率［3-4］。在胃癌患者的臨床診斷與治療中，大部分患者在就診時已屬于胃癌的晚期，即美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期中為Ⅲ(部分)或Ⅳ期的階段，失去了進行根治性手術(shù)的機會，因此全身化療成為這些患者主要的臨床治療手段。目前胃癌的化療，尤其對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，尚未有一個統(tǒng)一抑或標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)化推薦方案。臨床較常用的化療方案是以5-氟尿嘧啶(5 fluorouracil，5-Fu)類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合鉑類的方案，而其中優(yōu)化的鉑類藥物選擇為奧沙利鉑。最近的臨床試驗及藥物分子機制研究［5］表明，5-Fu的前體藥物卡培他濱在胃癌患者中具有較好的療效，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。因此本研究擬通過Meta分析，比較卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)與5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOXs)2種化療方案對于胃癌治療的療效和安全性，從而為胃癌臨床化療方案的優(yōu)化選擇提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

在CNKI(http://www.cnki.net/)、萬方數(shù)據(jù)庫(http://www.wanfangdata.com.cn/)、維普(http://lib.cqvip.com/)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)中檢索2組化療方案(XELOX與FOLFOXs)治療中國人群局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的隨機對照試驗;語種為中文或英文。中文檢索詞為氟尿嘧啶、卡培他濱、希羅達、奧沙利鉑、胃癌，英文檢索 詞 為 XELOX、FOLFOXs、5-Fu、5-fluorouracil、capecitabine、xeloda、oxaliplatin、gastric cancer。

1.2 文獻檢索結(jié)果及納入研究的方法學(xué)評價

按照Jadad質(zhì)量計分法［6］對所納入的每篇文獻逐篇進行方法學(xué)質(zhì)量評估，評價內(nèi)容包括:各研究中心倫理委員會的批準(zhǔn)、受試者知情同意書的簽署、方案的設(shè)計、盲法水平、隨機化方法、對比基線的一致性等方面。對以上每項指標(biāo)均進行各自評分，0～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。每篇文獻均有2名研究員(閆涵、王民)按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨立提取及評價，所有分歧通過討論解決，必要時可由第3方裁決。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及干預(yù)、評價方法

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的文獻研究類型均為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，研究對象為經(jīng)組織病理學(xué)檢查，并由其他影像學(xué)資料證實為局部晚期或轉(zhuǎn)移性中國胃癌患者，組織病理類型均為腺癌?；颊吣挲g18～70歲，預(yù)期生存時間≥3個月，ECOG評分≤2或Karnofsky評分≥70，且無其他化療禁忌證。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

對于論文報告質(zhì)量差、重復(fù)報告、報道信息少、基本數(shù)據(jù)不全等無法利用的文獻予以剔除;重復(fù)發(fā)表剔除資料不完整的文獻;相似或相同的重復(fù)報道文獻，只選用最新報道者;同一研究單位重復(fù)研究剔除年限久遠的文獻;樣本量較少的文獻(N＜20)予以剔除。

1.3.1 干預(yù)與評價方法

化療方案應(yīng)為XELOX與FOLFOXs方案的比較(FOLFOXs可以為FOLFOX4，6，7等)。評價指標(biāo)為，有效性即總緩解率=完全緩解率(complete remission，CR)+部分緩解率(particial remission，PR)以及中位腫瘤進展時間(time to progression，TTP);毒性反應(yīng)按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，取1～4級毒性反應(yīng)為測量對象。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Review Manager 5.0(http://www.cochrane.org/)和 Stata 10.0軟件(Stata Corporation，College Station，Texas)進行統(tǒng)計學(xué)分析，首先進行研究的齊性檢驗，結(jié)果若顯示各研究的同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型分析(fixed effects model，F(xiàn)EM);若各研究的同質(zhì)性較差時，則采用隨機效應(yīng)模型分析(random effects model，REM);評價指標(biāo)采用率的差值(rate difference，RD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，繪出薈萃分析森林圖，并進行敏感度分析。最后，利用Egger法［7］回歸分析評價發(fā)表偏倚，并繪制出Egger發(fā)表偏倚圖，從而更客觀地進行發(fā)表偏倚評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選及數(shù)據(jù)資料提取

從最初檢索的65篇文獻中，通過瀏覽全文共篩選出18篇RCT文章，按照Jadad質(zhì)量計分法對18篇文獻逐篇進行方法學(xué)質(zhì)量評估，經(jīng)過進一步的評價后剔除5篇，最終獲得符合標(biāo)準(zhǔn)研究13篇。共計783例患者，均為Ⅲ或Ⅳ期中國胃癌患者，其中應(yīng)用XELOX方案化療患者398例，應(yīng)用FOLFOXs方案患者385例。在納入的13篇文獻中，其中6篇未提供中位腫瘤進展時間(time to progression，TTP)，為保證本文的嚴(yán)謹性，我們僅選取總緩解率進行安全性評價的標(biāo)準(zhǔn)。每項研究的具體數(shù)據(jù)詳見表1。

表1 納入Meta分析總計13項臨床研究的RCT數(shù)據(jù)資料Tab.1 Characteristics of the 13 RCTs included in the Meta-analysis

2.2 2種化療方案的有效性即緩解率評價

本研究納入的13篇文獻均報道了局部晚期或轉(zhuǎn)移性中國胃癌患者，經(jīng)過化療后的完全緩解率、部分緩解率以及有效率等研究數(shù)據(jù)。首先提取數(shù)據(jù)資料進行異質(zhì)性檢驗(P=0.97)，提示這些研究間無異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型分析。Review Manager 5.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析XELOX組緩解率為53.52%，F(xiàn)OLFOXs組緩解率為45.71%(OR=1.18，95%CI:1.02～1.35)。XELOX方案與FOLFOXs方案化療的緩解率評價的森林圖詳見圖1。采用Egger's test方法［7］，在本文所納入的13項研究中以各研究的精確度(標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù))為自變量，標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)指標(biāo)［OR/SE(OR)］為應(yīng)變量進行直線回歸，得出Egger偏倚系數(shù)為0.015，圖2中截距線段橫跨0點，且95%的可信區(qū)間包含 0(t=0.01，95%CI:-3.772～3.803，P=0.993)，故認為無顯著性發(fā)表偏倚，對最終2種化療方案緩解率的綜合OR值結(jié)論無實質(zhì)性影響，因此結(jié)論較可靠。

圖1 2種化療方案的緩解率評價Fig.1 Forest plot of the remission between XELOX and FOLFOXs

圖2 13項病例-對照研究發(fā)表偏倚的Egger檢驗Fig.2 Egger's test of the publication bias between 13 case-control studies

2.3 安全性評價

在本研究納入的13篇文獻報道中，XELOX方案與FOLFOXs方案引起的常見毒性反應(yīng)包括白細胞減少、貧血、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、手足綜合征、周圍神經(jīng)損傷和口腔炎等。對于每種毒性反應(yīng)，本研究以1～4級不良反應(yīng)為研究對象，進行薈萃分析，并繪制森林圖。結(jié)果顯示，對于惡心、嘔吐以及腹瀉這兩方面的不良反應(yīng)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗未發(fā)現(xiàn)明顯偏倚(P=0.45，P=0.23)，因此采用固定效應(yīng)模型分析。使用Review Manager 5.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示:XELOX方案較之FOLFOXs方案惡心、嘔吐及腹瀉的發(fā)生率明顯減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.010，P=0.006)。而經(jīng)異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)2種治療方案在引起手足綜合征方面存在明顯偏倚(P=0.003)，因此采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示:XELOX組較FOLFOXs組手足綜合征發(fā)生率明顯增高(P=0.006)。最后，對于白細胞減少、貧血、血小板減少、周圍神經(jīng)損傷、口腔炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);詳細的不良反應(yīng)Meta分析數(shù)據(jù)具體見表2。

表2 XELOX方案與FOLFOXs方案化療的不良反應(yīng)評價Tab.2 Adverse reactions assessment:XELOX and FOLFOXs

3 討論

5-氟尿嘧啶(5-Fu)一直被認為是治療消化道腫瘤最有效的化療藥物，也被認為是消化系腫瘤化療領(lǐng)域的基石，而奧沙利鉑是隸屬于鉑類藥物中的第3代鉑類化療藥物。因此，奧沙利鉑與5-Fu聯(lián)合使用被認為可以顯著提高局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者化療的有效率。奧沙利鉑與其他鉑類作用原理相似，均以DNA為作用靶點，鉑原子與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，最終阻斷DNA的合成和修復(fù)。與其他鉑類相比，奧沙利鉑與DNA結(jié)合更加緊密，因此相對于其他鉑類在消化系腫瘤的化療中更為有效。有國外學(xué)者［21］報道奧沙利鉑與順鉑相比，在進展期、且不能手術(shù)切除的胃癌化療中能夠明顯提高患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)，并且患者不良反應(yīng)的發(fā)生率較之順鉑組明顯減低。

卡培他濱(capecitabine)是一種口服氟尿嘧啶類的前體藥物，在胃腸道吸收后經(jīng)過3個酶催化反應(yīng)的步驟才能激活，發(fā)揮其細胞毒性?？ㄅ嗨麨I轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶的最后步驟需要胸腺嘧啶酸化酶(thymidine phosphorylation enzyme，TP)的催化，而這種酶在腫瘤組織中的含量明顯高于正常組織，因此具有針對于腫瘤細胞的靶向選擇性。Schuller等［22］報道在大腸癌患者中，口服卡培他濱后癌組織中5-Fu濃度比鄰近組織高3.2倍，是血漿中的5-Fu濃度的21.4倍;相比之下，靜脈注射5-Fu后，組織或細胞中未發(fā)現(xiàn)任何選擇性分布［22］。Kang等［23］學(xué)者比較了卡培他濱與5-Fu分別聯(lián)合順鉑兩種方案治療晚期胃癌患者的療效及安全性;結(jié)果顯示:含有卡培他濱的方案明顯優(yōu)于氟尿嘧啶方案，兩組患者PFS分別為5.6和5.0個月，OS分別為10.5及9.3個月，結(jié)果差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。而本研究Meta分析的結(jié)論與之相似，在中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者的治療中，XELOX方案的有效率明顯優(yōu)于FOLFOXs方案，有效率分別為53.52%和45.71%。

另外，嚴(yán)重的毒性反應(yīng)也是我們在選擇聯(lián)合化療方案時需要慎重考慮的問題，尤其是對于那些年齡大、PFS評分低的患者。本研究顯示XELOX方案較FOLFOXs方案在惡心、嘔吐以及腹瀉的發(fā)生率方面顯著減低，而手足綜合征的發(fā)生率略有增加。Cassidy等［24］報道卡培他濱導(dǎo)致的手足綜合征發(fā)生率為31%，多于5-Fu組的11%?？ㄅ嗨麨I引起手足綜合征的原因目前還不是很清楚，可能和組織中某些基因的變異有關(guān)［25］。雖然手足綜合征的發(fā)生率較高，但大部分患者都是可以通過藥物減量、增加輔助用藥、以及間斷停藥等措施后好轉(zhuǎn)［26］。而作為5-Fu替代物的卡培他濱，不需要行中心靜脈插管術(shù)，避免了由此導(dǎo)致的感染、血栓和其他導(dǎo)管相關(guān)風(fēng)險，因此對于老年和有基礎(chǔ)疾病患者，選擇卡培他濱獲益會更大［27-29］。

總之，本研究結(jié)果證實在中國人群中，對于局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者XELOX方案較之FOLFOXs方案的療效確切，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，尤其對于老年患者是一種更為優(yōu)化的選擇。需要指出的是，本研究也存在一定局限性，對于PFS和OS，由于文獻報道的均采用中位時間，因此無法進行Meta分析;其次，因為每個研究中的化療方案藥物劑量和應(yīng)用時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能會給本文的分析結(jié)論帶來一定的偏倚。因此提示我們在以后的臨床試驗研究中，應(yīng)對于可能會出現(xiàn)的研究偏倚做出縝密的調(diào)整。

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