任冠華 范亞光 綜述 趙永成 周清華 審校

1 肺癌篩查基本現(xiàn)狀

1.1 肺癌篩查的必要性 肺癌是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其死亡是癌相關(guān)死亡的首位原因，2008年肺癌的發(fā)病和死亡分別占所有癌癥發(fā)病和死亡的12.7%和18.2%[1]。在中國(guó)，無(wú)論是男性還是女性，城市或鄉(xiāng)村，肺癌死亡率居癌癥死亡的首位[2]。早期肺癌并沒(méi)有明顯的臨床癥狀，而大部分患者在有臨床癥狀時(shí)才去就診，但病變確診后，基本為中晚期肺癌，而其中僅有不到25%的患者適合手術(shù)治療[3]，確診的肺癌病例的5年生存率很低[4]。

吸煙是肺癌最重要的危險(xiǎn)因素，中國(guó)男性75.04%的肺癌死亡可歸因于吸煙[5]?？?zé)熓欠伟┮患?jí)預(yù)防的重要內(nèi)容。但目前我國(guó)的控?zé)熜Ч⒉焕硐?，短時(shí)間內(nèi)煙草流行率不會(huì)明顯下降。此外，長(zhǎng)期吸煙者戒煙后肺癌發(fā)病危險(xiǎn)仍高于從不吸煙者[6]。因此，作為肺癌的二級(jí)預(yù)防措施，肺癌的篩查和早期診斷對(duì)于改善肺癌生存，降低死亡率具有重要意義。

1.2 肺癌篩查高危人群的選擇 肺癌篩查主要在高危人群中進(jìn)行。目前各研究對(duì)高危人群的入選標(biāo)準(zhǔn)并不一致，主要是根據(jù)年齡和吸煙情況。在法國(guó)的Blanchon等[7]肺癌篩查研究中，研究對(duì)象為50歲-75歲的無(wú)癥狀，且當(dāng)前吸煙（每天吸煙大于15支，持續(xù)20年）或者之前有吸煙史（戒煙不超過(guò)15年）的男性或者女性人群。而在紐約ELCAP項(xiàng)目中，研究對(duì)象為年齡60歲以上，吸煙史為10包/年的人群[8]。

PLCO肺癌研究通過(guò)Logistic回歸模型，模擬年齡、性別、種族、教育水平、BMI指數(shù)、家族史、吸煙史等多個(gè)影響因素，模型中還考慮了性別種族間的交互作用。研究顯示PLCO的人群選擇模型較NLST的納入標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均獲得改善。因此，肺癌高危人群模型可能有助于更準(zhǔn)確的篩查高危人群，未來(lái)危險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立可能需要考慮年齡和吸煙外更多的因素，如家族史等[9,10]。英國(guó)2012年開(kāi)展的肺癌篩查研究采用的模型為L(zhǎng)LP（利物浦）風(fēng)險(xiǎn)模型[11]，模型不僅考慮了吸煙情況而且整合了年齡、性別、職業(yè)暴露等危險(xiǎn)因素，研究對(duì)象的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)5%就會(huì)被納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查。

2 LDCT螺旋肺癌篩查

2.1 肺癌篩查背景 肺癌篩查開(kāi)始于20世紀(jì)50年代，Mayo肺癌篩查項(xiàng)目（Mayo lung proLP）[12]是早期被認(rèn)為最有權(quán)威性的研究，研究對(duì)胸片X線檢查（CXR）聯(lián)合痰細(xì)胞學(xué)檢查與非篩查組進(jìn)行了比較，結(jié)果表明患者生存率有所提高，但并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組的肺癌死亡率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異[13]。胸片X線胸片檢查，敏感性和特異性不高，容易漏診或誤診；而痰細(xì)胞學(xué)檢查，僅對(duì)早期累及大氣管及支氣管的鱗癌較為敏感[14]。美國(guó)前列腺、肺、結(jié)直腸和卵巢癌篩查試驗(yàn)（PLCO）結(jié)果顯示：在隨訪13年后，X線胸片和常規(guī)治療組的肺癌累積發(fā)病率分別為20.1/10,000人年和19.2/10,000人年，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.05（95%CI: 0.98-1.12），提示年度性胸片篩查不能降低肺癌死亡率[15]。另外肺癌早期標(biāo)志物也是目前研究的熱點(diǎn)，但目前絕大部分早期肺癌標(biāo)志物缺乏前瞻性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證，尚不能應(yīng)用于人群的篩查。

90年代Naildich等提出了用低劑量螺旋CT（low-dose spiral CT, LDCT）作為肺癌篩查的新方法。研究表明放射線劑量與管電流成線性關(guān)系，低劑量即在其他參數(shù)不變的情況下，降低管電流，從而降低放射劑量。由于肺組織本身的天然高度對(duì)比度和對(duì)X線的低吸收性，肺部的低劑量螺旋CT篩查是完全可能的[16]。

2.2 LDCT肺癌篩查效果 自20世紀(jì)90年代以來(lái)，利用低劑量螺旋CT進(jìn)行肺癌的篩查研究廣泛開(kāi)展。早期的研究設(shè)計(jì)為無(wú)對(duì)照的隊(duì)列研究，主要為評(píng)價(jià)低劑量螺旋CT對(duì)早期肺癌的檢出能力和檢出肺癌的生存情況。有研究表明，低劑量螺旋CT的篩查陽(yáng)性率為X線胸片的3倍，檢出肺癌能力為X線胸片的4倍，檢出I期肺癌能力為X線胸片的6倍[17]。低劑量螺旋CT篩查檢出的肺癌病人生存也顯著改善，國(guó)際早期肺癌合作研究組（I-ELCAP）低劑量螺旋CT篩查的結(jié)果顯示，臨床I期肺癌的10年生存率可達(dá)88%，而經(jīng)過(guò)手術(shù)治療的I期病例的10年生存率則達(dá)到92%[18]，作者因此認(rèn)為低劑量螺旋CT可避免80%肺癌的死亡但由于該試驗(yàn)并非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，學(xué)者對(duì)結(jié)果的可靠性提出了質(zhì)疑。2007年Bach等[19]的研究發(fā)現(xiàn)單純的LDCT肺癌篩檢在肺癌診斷和肺癌切除上明顯高于預(yù)期值（144 vs 44.5；109 vs 10.9），結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但LDCT肺癌篩查在降低肺癌的惡化和減少肺癌死亡上并沒(méi)有明顯效果。

就循證醫(yī)學(xué)角度而言，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)肺癌篩查效果的證據(jù)最強(qiáng)的研究方法。DANTE等[20,21]肺癌篩查研究中雖然篩查有利于肺癌的檢出，但該試驗(yàn)并沒(méi)有得到LDCT篩查能夠降低肺癌死亡率的預(yù)期結(jié)果。同時(shí)期歐洲進(jìn)行的幾項(xiàng)肺癌隨機(jī)對(duì)照篩查試驗(yàn)均是將篩查組與非篩查群進(jìn)行比較來(lái)驗(yàn)證肺癌篩檢是否能夠降低肺癌的死亡率。ITALUNG研究，丹麥進(jìn)行的DLSCT肺癌隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，德國(guó)肺癌篩查研究（LUSI）[22-24]，均未得出CT篩查能夠減少肺癌死亡率的證據(jù)，這是由于樣本量較小，其統(tǒng)計(jì)學(xué)效力不足以檢出肺癌死亡率的降低。

隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，研究樣本量較大的是NELSON研究[25]和美國(guó)肺癌篩查實(shí)驗(yàn)（NLST）[26]。NELSON研究中將LDCT組與常規(guī)護(hù)理組比較，隨訪達(dá)到10年，到目前為止NELSON最終的死亡率分析結(jié)果還未公布。NLST試驗(yàn)隨訪均數(shù)為6.5年，涉及人數(shù)為53,454人，LDCT篩查組肺癌死亡率為247人/10萬(wàn)人年，CXR篩查組為309人/10萬(wàn)人年，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示LDCT篩查組比CXR篩查能夠降低20%的肺癌死亡率（RR=0.8; 95%CI: 0.73-0.93），總死亡率降低6.7%（RR=0.93; 95%CI: 0.86-0.99）總死亡率降低的主要原因是肺癌死亡減少導(dǎo)致的。研究中發(fā)現(xiàn)，要減少1例肺癌死亡需要篩查的人數(shù)為320人。這是首次發(fā)現(xiàn)的LDCT篩查能夠降低肺癌率的證據(jù)。

2.3 LDCT篩檢存在的問(wèn)題

2.3.1 假陽(yáng)性 LDCT肺癌篩查能夠有效地發(fā)現(xiàn)I期肺癌及非小細(xì)胞肺癌，但是LDCT篩查在發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)的同時(shí)，也檢出了大量良性和性質(zhì)難以確定的結(jié)節(jié)，導(dǎo)致了很高的假陽(yáng)性率。很多假陽(yáng)性結(jié)節(jié)需要接受進(jìn)一步的侵襲性檢查，此外也增加了受試者的焦慮心理。Meta分析顯示6個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)基線篩查中干預(yù)組的假陽(yáng)性的危險(xiǎn)為對(duì)照組的3.1倍[27]。

較高的假陽(yáng)性率是多數(shù)的研究面臨的共同的問(wèn)題。另外大多數(shù)研究?jī)H給出了第一輪的篩查結(jié)果，在NLST試驗(yàn)中三輪肺結(jié)節(jié)篩查陽(yáng)性率分別為27.3%、27.9%和16.8%，總的陽(yáng)性篩查率為24.2%（CXR組為6.95%）。但是陽(yáng)性結(jié)果中有96.4%為假陽(yáng)性[26]。

研究顯示過(guò)高篩查陽(yáng)性率越高，人群所體驗(yàn)的不舒適感越強(qiáng)烈，同時(shí)也越容易焦慮[28]。van den Bergh等[29]通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷的方式來(lái)研究不確定性的篩查結(jié)果是否會(huì)影響受試者短期健康生命質(zhì)量（HRQoL）。研究發(fā)現(xiàn)在不確定的篩查結(jié)果得出的2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)肺癌特異性痛苦感（Lung cancer-specific distress）明顯高于前2個(gè)基線調(diào)查時(shí)期。而在長(zhǎng)期效應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)這種焦慮或影響并未持續(xù)下去[30]。目前并沒(méi)有研究顯示肺癌篩查陽(yáng)性與否能影響研究對(duì)象的生存質(zhì)量。研究者并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)知情同意的研究者與沒(méi)做出知情同意者之間的HRQoL存在差別[31]。

2.3.2 過(guò)度診斷 日本一項(xiàng)肺癌篩查研究中用檢測(cè)和發(fā)生率的方法估計(jì)了LDCT肺癌篩檢和CXR篩檢的靈敏度和特異度。檢測(cè)方法計(jì)算的LDCT組靈敏度為88.9%，特異度為92.6%，相對(duì)于CXR組為78.3%和97%；但是用發(fā)生率的方法得出LDCT組的靈敏度為79.5%，CXR為86.5%，這表明過(guò)度診斷在LDCT篩查中起到了一定的作用[32]。

Bach等[19]在評(píng)估LDCT篩查的結(jié)果時(shí)得出：3,246例篩查者中，肺癌篩查確診了144例肺癌患者，而模型預(yù)期僅有44.5例（P＜0.001）；109例患者進(jìn)行肺結(jié)節(jié)切除，預(yù)期值為10.9（P＜0.001）；而篩查對(duì)進(jìn)展期的肺癌以及肺癌死亡情況沒(méi)有明顯作用（P=0.9）。LDCT篩查的過(guò)度診斷增加了肺癌的檢出率，同時(shí)也增加了肺結(jié)節(jié)的切除率。

估計(jì)過(guò)度診斷的作用最可靠的方法是長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT），對(duì)平行對(duì)照組的長(zhǎng)期隨訪，可以將各組的發(fā)病率進(jìn)行比較[33,34]。Mayo肺癌研究中篩檢組有206人被診斷，對(duì)照組有160人，篩檢組比對(duì)照組篩檢人數(shù)高出22%，作者認(rèn)為高出的病例為無(wú)癥狀的肺結(jié)節(jié)患者。Marcus等[35]文章指出如果LDCT篩查有更高的靈敏度，那么LDCT篩查所導(dǎo)致的過(guò)度診斷率應(yīng)該更高。然而在NLST中兩組診斷例數(shù)僅有13%的差別，鑒于隨訪時(shí)間較短目前還不能得出過(guò)度診斷是否真的存在差異，同時(shí)PLCO中也發(fā)現(xiàn)篩查組與對(duì)照組僅有4.6%的差異，這遠(yuǎn)低于研究預(yù)期值[33]，目前的數(shù)據(jù)沒(méi)有說(shuō)明過(guò)度診斷的作用和危害。2.3.3 LDCT篩檢的輻射風(fēng)險(xiǎn) LDCT肺癌篩檢另外一個(gè)有害因素是輻射暴露。LDCT的劑量比普通CT要低，但是受檢個(gè)體要經(jīng)歷幾輪的小劑量照射，這種小劑量照射的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)研究對(duì)象的遠(yuǎn)期效應(yīng)并沒(méi)有精確的定量估計(jì)，并且輻射和吸煙的交互影響能夠增加患癌風(fēng)險(xiǎn)[36]。2008年美國(guó)癌癥研究所的研究[37]顯示篩檢所帶來(lái)的死亡率的減少大于輻射帶來(lái)的危害，但當(dāng)LDCT應(yīng)用于一般人群時(shí)，增加的癌癥人數(shù)是不可忽略的。

LDCT肺癌篩檢中，不同個(gè)體間所接受的劑量并不完全相同，因?yàn)楹Y查結(jié)果不確定的個(gè)體，就需要重復(fù)進(jìn)行LDCT篩查或者更高劑量的CT篩查。另外不同研究中的儀器設(shè)定的不同，也使肺癌高危人群接受的劑量大不相同，因此不同個(gè)體的受照劑量的估計(jì)是目前面臨應(yīng)解決的一個(gè)問(wèn)題。

2.4 肺結(jié)節(jié)的檢查與處理 肺結(jié)節(jié)的診斷主要是根據(jù)其大小和水平，來(lái)進(jìn)一步判斷是否需要做下一步的肺癌診斷以及是否需要進(jìn)行重復(fù)的LDCT篩查。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，基線肺結(jié)節(jié)的篩查率一般為2%-30%，隊(duì)列研究中一般為5%到51%[23]。在NLST研究中新生結(jié)節(jié)≥4mm時(shí)定義為篩查陽(yáng)性，而在NELSON中新生結(jié)節(jié)＞500 mm3時(shí)被認(rèn)為是篩查陽(yáng)性，目前對(duì)結(jié)節(jié)的判斷和處理各個(gè)研究不盡相同。不同篩查研究中結(jié)節(jié)的處理原則[20]見(jiàn)表1。

另外，NELSON試驗(yàn)研究中首次加入了體積倍增時(shí)間（VDT）用來(lái)輔助判斷肺結(jié)節(jié)的處理。VDT軟件的使用減少了人為判斷因素的偏倚，這是以后隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)值得借鑒的地方。

2.5 LDCT篩檢對(duì)吸煙的影響 經(jīng)歷LDCT肺癌篩查的患者，可能會(huì)繼續(xù)吸煙或者選擇性吸煙，這或許是為克服對(duì)篩檢的結(jié)果的不安造成的。不過(guò)目前并沒(méi)有足夠證據(jù)證明LDCT篩檢能夠影響戒煙率。NELSON實(shí)驗(yàn)中對(duì)550名男性吸煙者并且檢查陰性的研究對(duì)象進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查與440名結(jié)果不確定的男性吸煙者的調(diào)查結(jié)果進(jìn)行比較，二者在戒煙上沒(méi)有明顯差異（P=0.26）[38]。但也有一些非對(duì)比性的研究顯示，研究對(duì)象接受LDCT肺癌篩檢能夠?qū)@些吸煙人群的戒煙產(chǎn)生一定的好處。這些研究顯示通過(guò)LDCT肺癌篩檢，吸煙者接受LDCT篩查后戒煙情況均有所提高，戒煙率均在10%以上[39]，而CT篩檢結(jié)果異?；蛘吒叨葢岩傻难芯繉?duì)象戒煙率更高[40]。

2.6 LDCT篩檢的成本效益 LDCT篩查相對(duì)于非篩查減少了大量的肺癌死亡。為挽救一條生命或者增加生命質(zhì)量調(diào)整年并不確定，CT篩查肺癌的成本效益并不確定。到目前為止，只有高危人群即現(xiàn)在吸煙者或者有吸煙史的人群被選入研究中，但是在吸煙者的一生中僅有11%的女性和17%的男性吸煙者被診斷為肺癌。高危人群以及篩查時(shí)間間隔的分層篩選，有助于降低假陽(yáng)性率，這也許會(huì)有助于分析肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加肺癌的成本效益[41]。

Goulart等[42]根據(jù)國(guó)民健康訪問(wèn)調(diào)查數(shù)據(jù)及NLST的結(jié)果，對(duì)LDCT篩查的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)美國(guó)符合LDCT篩查標(biāo)準(zhǔn)的高危人群參與率為50%-70%時(shí)，將增加13億或者20億的支出，參與率為75%時(shí)，每年將會(huì)減少8,100例肺癌患者過(guò)早死亡，使用LDCT肺癌篩檢來(lái)避免1例肺癌死亡的成本是240,000美元成本效益率隨模型變化范圍很大，ELCAP的數(shù)據(jù)被納入一個(gè)決策分析模型，來(lái)比較LDCT篩查與非篩查結(jié)果。單純的基線LDCT篩查的成本效益率為避免一人死亡肺癌所需成本為2,500美元，只有當(dāng)過(guò)度診斷的可能性大于50%時(shí)，成本效益率才會(huì)超過(guò)50,000美元/每人[43]。相比之下澳大利亞年齡在60歲-64歲的男性成本效益模型（肺癌發(fā)病率為552/10萬(wàn)人年），顯示成本效益率為57,325 AU/LY（life-year），生命質(zhì)量調(diào)整年為105,090 AU，女性為51,001 AU和88,583 AU[44]。美國(guó)就目前的數(shù)據(jù)估計(jì)LDCT肺癌篩檢每年能夠潛在地避免8,000-12,000例肺癌患者的死亡[45]，但過(guò)高的成本必然會(huì)讓政府重新考慮它的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，這個(gè)弊端必然也會(huì)限制LDCT的應(yīng)用。

3 LDCT肺癌篩查指南

在NLST研究證實(shí)低劑量螺旋CT可降低肺癌死亡率之前，醫(yī)學(xué)組織并不推薦肺癌的人群篩查。NLST研究結(jié)果發(fā)布以后，各醫(yī)學(xué)組織也相應(yīng)更新了肺癌篩查指南的內(nèi)容。

美國(guó)癌癥組織（American Cancer Society, ACS）[46]建議在進(jìn)行首次肺癌篩查時(shí)，肺癌篩查者、臨床醫(yī)生以及治療中心在評(píng)估肺癌篩查對(duì)象時(shí)應(yīng)該考慮LDCT篩查的優(yōu)勢(shì)，不確定性以及危害；建議LDCT篩查的高危人群為55歲-74歲的現(xiàn)在吸煙或之前吸煙者（戒煙不超過(guò)15年）其中吸煙量為30包/每年。美國(guó)肺癌協(xié)會(huì)（American Lung Association, ALA）[47]除建議使用NLST篩查標(biāo)準(zhǔn)外，還提出戒煙并不能夠避免肺癌風(fēng)險(xiǎn)，篩查不應(yīng)被視為戒煙的替代品，篩查并不能檢出所有肺癌，篩查的目的是預(yù)防肺癌；篩查過(guò)程中應(yīng)告知篩查者LDCT篩查的利弊，風(fēng)險(xiǎn)以及成本，同時(shí)應(yīng)該形成肺癌篩查公共衛(wèi)生資料協(xié)助醫(yī)生和篩查者間的交流。美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)（American Association for Thoracic Surgery, AATS）[48]則呼吁，肺癌長(zhǎng)期患者應(yīng)每年進(jìn)行LDCT篩查以檢測(cè)第二原發(fā)性肺癌直到79歲，并建議如果人群5年的累積患肺癌風(fēng)險(xiǎn)大于5%時(shí)，就應(yīng)該從50歲開(kāi)始篩查。美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians, ACCP）[49]認(rèn)為L(zhǎng)DCT篩查是個(gè)復(fù)雜而相互影響的過(guò)程，目前的重點(diǎn)應(yīng)放在如何使篩查更廣泛的應(yīng)用上。美國(guó)癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）[50]從患者的角度對(duì)什么樣的人應(yīng)該篩查，篩查的風(fēng)險(xiǎn)，以及篩查流程的給出指導(dǎo)。各肺癌組織篩查指南的共同點(diǎn)都是為了將LDCT更有效的應(yīng)用于肺癌防治。但截至到目前，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）尚未更新其肺癌篩查指南。

表 1 三組不同篩查試驗(yàn)中結(jié)節(jié)處理原則Tab 1 Nodules management principles in three groups of different screening trials

4 問(wèn)題與展望

NLST得出的LDCT肺癌篩查降低20%肺癌死亡的結(jié)果結(jié)束了多年來(lái)能否降低肺癌死亡率的爭(zhēng)議，這項(xiàng)研究在肺癌篩查和早期診斷領(lǐng)域具有里程碑式的意義?；贜LST的結(jié)果，多個(gè)醫(yī)學(xué)組織已經(jīng)修正了肺癌篩查的指南。但低劑量螺旋CT篩查仍有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步研究，如哪些人群最能從篩查中獲益？篩查頻率降低是否會(huì)影響篩查的效果？高危人群及個(gè)體需要接受多少次篩查？此外，過(guò)高的假陽(yáng)性和成本效益也是在制定肺癌篩查政策前需要考慮的問(wèn)題。

我們相信，隨著LDCT肺癌篩查方法的不斷完善，分子生物學(xué)的發(fā)展及新的敏感且特異的肺癌篩查早診標(biāo)志物在肺癌早期診斷中的應(yīng)用，以及低劑量螺旋CT與分子標(biāo)志物在肺癌篩查早診中的聯(lián)合應(yīng)用，必將為肺癌的篩查和早診帶來(lái)新的希望。