劉玉斌 李德輝 張素燚 譚碧珠 葉仲秋 馬凱敏 廖 銳 馬 民

(暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632)

乳腺增生癥是乳腺導(dǎo)管和小葉在結(jié)構(gòu)上的退行性和進(jìn)行性變化，屬于中醫(yī)“乳癖”的范疇。其發(fā)病率占育齡婦女的40%，占全部乳房疾病的75%〔1〕。隨著生活節(jié)奏加快，其發(fā)病率有上升趨勢〔2〕。有一定的惡變傾向，是乳腺癌的高危因素之一。中醫(yī)藥對乳腺增生癥患者的治療有明顯優(yōu)勢，然而對于外治療法與內(nèi)治療法的療效報道并不一致，本文對中醫(yī)外治療法與內(nèi)治療法在乳腺增生癥患者中的療效是否有差異meta分析，以期中醫(yī)藥對乳腺增生癥的療效做出客觀，可信的評價。

1 研究資料與方法

1.1 資料來源 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM網(wǎng)絡(luò)版1990-2012/4)、中國醫(yī)學(xué)科普文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1990-2012/4)，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博碩學(xué)位論文庫(1990-2012/4)，中國學(xué)術(shù)文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)出版總庫(CNKI 1990-2012/4)，維普期刊數(shù)據(jù)庫(1990-2012/4)各庫交叉檢索，以免遺漏。以“乳腺增生”為關(guān)鍵詞，二次檢索“外治”，再篩選出提及“隨機分組”的文獻(xiàn)。所有文獻(xiàn)均為國內(nèi)外專業(yè)雜志公開發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)類型 文獻(xiàn)必須是隨機對照試驗(RCT)，無論采用盲法與否，語言僅限于中英文。

1.2.2 研究對象 納入患者的診斷根據(jù)國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(ZY/TO01.2-94)制定。

1.2.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈:腫塊消失，乳痛消失;顯效:腫塊縮小或數(shù)量減少＞1/2，乳痛明顯減輕，偶有痛感，或僅有輕觸痛;好轉(zhuǎn):腫塊縮小或數(shù)量減少但＜1/2，乳房疼痛及觸痛均有所減輕;無效:腫塊無變化或增大、而乳痛無明顯減輕，或單純?nèi)橥淳徑舛[塊無縮小。研究有效率時將療效標(biāo)準(zhǔn)判定為有效(治愈，顯效，好轉(zhuǎn))和無效兩種，研究治愈率時將資料判定為治愈和未治愈兩種，分別將資料轉(zhuǎn)化為二分類資料。

1.2.4 治則文獻(xiàn) 中外治組限于干預(yù)措施為包括外敷，針灸，埋線等外治療法，內(nèi)治組干預(yù)措施為口服中藥或中成藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)未設(shè)對照;②外治組干預(yù)措施除外治療法外還使用口服某中藥湯劑或膠囊等，內(nèi)治組使用安慰劑，西藥等非口服中藥湯劑或中成藥等;③文獻(xiàn)試驗設(shè)計本身不嚴(yán)謹(jǐn)以及統(tǒng)計方法不當(dāng);④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評價與資料提取 嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)由兩名研究者獨立進(jìn)行質(zhì)量評價和資料提取，并進(jìn)行交叉核對，如有分歧則通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane4.12RCT的5條評價標(biāo)準(zhǔn)，主要包括以下內(nèi)容:① 是否采用隨機分配方法，分配方法是否正確;②是否進(jìn)行分配隱藏，是否描述了隱藏的方法;③是否采用盲法;④是否存在失訪和退出，如有，是否進(jìn)行了意向性治療分析;⑤基線的可比性。完全滿足以上5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級;部分滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，為B級;完全不滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度，為C級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用RevMan Manager 5.1軟件對資料進(jìn)行合并及異質(zhì)性檢驗。檢驗統(tǒng)計量為P值，P＞0.05為異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型，P≤0.05為異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機效應(yīng)模型。計算相對危險度(RR)值及95%可信區(qū)間(95%CI)。對潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析，若圖形對稱，說明不存在發(fā)表偏倚，若圖形不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及資料的一般情況 中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)總庫二次檢索后共檢出41篇文章，維普期刊數(shù)據(jù)庫二次檢索后共84篇文章，中國醫(yī)學(xué)出版文獻(xiàn)系統(tǒng)(包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國醫(yī)學(xué)科普文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博碩學(xué)位論文庫)二次檢索共檢出139篇文章，然后閱讀文章題目及摘要，選擇中醫(yī)外治療法和中醫(yī)內(nèi)治療法作為對照，然后進(jìn)行全文閱讀，質(zhì)量評價后進(jìn)一步按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入研究的文獻(xiàn)共11篇，共1 806例患者被隨機分配到中醫(yī)外治療法組與內(nèi)治療法組，其中外治療法組有1 083例，內(nèi)治療法組有723例，其中可提取8篇根據(jù)治愈率判定療效，納入文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究基本情況及方法學(xué)質(zhì)量評價

2.2 統(tǒng)計學(xué)分析

2.2.1 中醫(yī)外治療法與內(nèi)治療法對乳腺增生癥患者隨機對照試驗的有效率 meta分析結(jié)果見圖1，11項研究的異質(zhì)性檢驗:χ2=11.49，I2=13%，P=0.32 ＞0.05，說明各研究之間不存在異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析，合并RR值為1.08，95%CI為1.03 ～1.13，P=0.000 5，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示中醫(yī)外治療法治療乳腺增生癥的有效率較內(nèi)治療法為好。漏斗圖顯示所納入文獻(xiàn)無偏倚，見圖2。

圖1 中醫(yī)外治法與內(nèi)治法對乳腺增生癥患者有效率比較

圖2 中醫(yī)外治療法與內(nèi)治療法有效率比較漏斗圖

2.2.2 中醫(yī)外治療法與內(nèi)治療法對乳腺增生癥患者隨機對照實驗治愈率 meta分析的結(jié)果，見圖3，11項所納入的文獻(xiàn)中8項涉及乳腺增生癥的治愈率，8項文獻(xiàn)對乳腺增生癥治愈率研究的異質(zhì)性檢驗 χ2=7.26，I2=4%，P=0.40＞0.05，說明各研究之間不存在異質(zhì)性，亦可采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行meta分析，合并 RR 值為1.53，95%CI為1.30～1.79，P=0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示中醫(yī)外治療法治療乳腺增生癥的治愈率較內(nèi)治療法好。漏斗圖顯示所納入文獻(xiàn)無明顯偏倚，見圖4。體的隨機方法，僅有2篇提及隨機分組的方法，1篇按照開信封法簡答隨機數(shù)字法〔8〕，另一篇是按照就診順序隨機分組〔11〕。其中有10篇提到患者年齡，腫塊，性別，患病時間無顯著差異，具有可比性，只有1篇未提到〔12〕。納入的所有研究比較臨床療效的有效率及治愈率時，6篇文獻(xiàn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)主觀性較強，缺少客觀性判斷指標(biāo)，4 篇通過積分改變判定〔6，8，9，12〕，1 篇文獻(xiàn)比較血清雌二醇的影響〔8〕。其中有1篇文獻(xiàn)比較證型，輕中重型與療效的關(guān)系〔4〕，1 篇報道紅外線掃描分析〔7〕。

圖3 中醫(yī)外治療法與內(nèi)治療法治愈率比較的森林圖

本系統(tǒng)評價結(jié)果表明外治療法對乳腺增生癥患者的有效率及治愈率優(yōu)于內(nèi)治療法。雖然目前臨床資料證明有統(tǒng)計學(xué)意義，但由于上述問題的存在，下定結(jié)論仍需謹(jǐn)慎，還應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、多中心、大樣本的隨機雙盲對照試驗，以提供更具說服力的證據(jù)。

圖4 中醫(yī)外治療法與內(nèi)治療法治愈率比較的漏斗圖

3 討論

大量研究表明，中醫(yī)藥在治療乳腺增生癥方面有獨特的優(yōu)勢，然而大多數(shù)研究者通過口服中藥來辨證治療乳腺增生癥，而通過外治療法治療乳腺增生癥的研究相對較少，對于兩者的差異研究更少，本文對兩者的療效進(jìn)行meta分析。雖然meta分析有它科學(xué)、合理的一面，但也存在著不少局限與問題。meta分析屬于描述性二次分析，存在混雜偏倚、文獻(xiàn)報道偏倚以及分析方法本身的一些缺點，在醫(yī)學(xué)科研中應(yīng)該正確認(rèn)識和合理應(yīng)用 meta分析〔14〕。

在本系統(tǒng)評價中，由于納入研究試驗的質(zhì)量偏低，所有RCT試驗對分類隱藏方法，盲法，退出與失訪均未描述，亦未提及ITT分析情況。雖然均提及“隨機”字眼，其中9篇未描述具

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