黃初升，陳積常，劉紅星

廣西師范學(xué)院化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，南寧 530001

黃酮類化合物是一類重要的天然有機化合物，其基本骨架如圖 1。它們具有抗病毒［1］、抗腫瘤［2-4］、抗氧化［5，6］、抗菌［7-9］、抗心腦血管［10，11］等廣泛的生物活性。主要存在于自然界中，該類化合物不僅類種多，而且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用靶點多，但其具有溶解度差、生物利用度不高等缺點，從而限制它們應(yīng)用的價值。因此，藥物化學(xué)家嘗試通過在黃酮不同的位置引入鹵原子來提高它們的生物利用度、提高其生物活性、改善它們在生物體內(nèi)新陳代謝的穩(wěn)定性等，本文筆者綜述了目前國內(nèi)外在黃酮不同位置引入鹵素的合成方法及一些鹵代黃酮類化合物的生物活性。

圖1 黃酮類化合物的基本骨架Fig.1 Basic chemical skeleton of flavonoid

1 C環(huán)3位鹵代黃酮的合成

Ko?mrlj［12］等人以 2-氯-取代 1.3-二芳基 β-1.3丙-二酮為原料在光照及乙腈的作用下合成一系列的3-F黃酮，反應(yīng)時間短，獲得良好的產(chǎn)率。合成路線見Scheme 1。

Quintin［13］等人通過半合成的方法以3'-硝基橘皮素為中間體分別合成3-氯黃酮和3-溴代黃酮，發(fā)現(xiàn)這幾種黃酮對KB細胞和HL60細胞都具有良好的活性，化合物8對兩種細胞的IC50值分別是0.14 μM 、4.5 μM，化合物9對 HL60細胞的 IC50值3.6 μM，對KB細胞有良好的抑制作用，化合物8、9對兩種癌細胞活性比這兩個化合物3位沒有鹵素取代還好?？梢?，在該類化合物3位引入鹵原子可提高他們的生物活性，引入氯原子比引入溴原子對兩種癌細胞活性更好?；衔?、9合成路線見Scheme 2。

Menichincheri［14］等人以 2-羥基-3，4-二甲氧基苯乙酮與 3，4-二甲氧基苯甲酰氯反應(yīng)成脂，在KOH/Py的作用下發(fā)生Baker-Venkataraman重排得到β-丙二酮，然后在SOCl2/dioxane回流狀態(tài)下生成3-氯-3'，4'，7，8-四甲氧基黃酮產(chǎn)率達到 77% ，再經(jīng)BBr3/DCM常溫下進行脫甲氧基得到目標產(chǎn)物3-氯-3'，4'，7，8-四羥基黃酮產(chǎn)率為 42% ，該化合物對端粒酶的IC50值是0.8 μM。他們同時以 β-丙二酮為中間體，在(PhSO2)2NF/DCM作用下在β-丙二酮的亞甲基上引入氟，然后在H2SO4/CH3COOH條件下關(guān)環(huán)，再經(jīng)過BBr3/DCM脫甲氧基得到3-氟-3'，4'，7，8-四羥基黃酮產(chǎn)率達到71%，該化合物對端粒酶有良好的抑制活性，IC50值達到0.6 μM，在3位引入氟對端粒酶活性比引入氯活性提高0.2 μM。

Dyrager［15］等人以鄰羥基苯乙酮與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)生成酯，通過微波加熱方法對Baker-Venkataraman重排進行改良，縮短反應(yīng)時間，獲得良好的產(chǎn)率，然后在酸性條件下經(jīng)過微波加熱對β-丙二酮關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的黃酮，在LDA/I2/THF條件下經(jīng)過微波加熱短時間成功地在黃酮母核3位引入I原子，產(chǎn)率達到80% ～88%。以同樣的方法，在 NBS/DMF作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到3-溴黃酮，產(chǎn)率高達94%。該方法比以上幾種在黃酮母核3位引入鹵原子的方法更好，不僅縮短反應(yīng)時間，也獲得良好的產(chǎn)率。合成路線見Scheme 3

2 A環(huán)不同位置鹵代黃酮的合成

Righi［16］等人以 5，7-二甲氧基黃酮為原料，用TBATB/CHCl3體系，可選擇性在黃酮6位引入溴，反應(yīng)條件比較溫和，產(chǎn)率高達97%，反應(yīng)時間才用1.5 h。用NBS/DMF體系，則選擇性的在8位上溴，該反應(yīng)溫度比用TBATB/CHCl3體系選擇性在黃酮6位上溴的反應(yīng)溫度低，反應(yīng)時間多1 h。也獲得良好的產(chǎn)率80%。在黃酮的6位被溴取代后，可以通過溴的這個中間體很好的合成5，6，7-三羥基黃酮，合成路線見Scheme 4。

Zembower［17］等人以 5，6，4'-三甲氧基黃酮為原料，經(jīng)過3～4步合成了兩種碘代黃酮?？刂迫寤鸬挠昧浚蛊渲幻撓?位上的甲氧基，然后在TlOAc作用下，加入適量的I2，可以選擇性在黃酮6位上引入碘，產(chǎn)率達到73%，再經(jīng)過硫酸二甲酯再5位上保護基。以這個碘代黃酮為中間體，可以合成一系列黃酮衍生物，特別是通過偶聯(lián)反應(yīng)能選擇性再6位上合成雙黃酮。其合成路線見Scheme 5。

Lee［18］等人以 5，6，7-三羥基黃酮為原料通過NBS/THF/H2SO4體系直接在8位上溴原子，他還通過乙酰基先保護羥基然后在8位上上溴的同時脫掉5位上的乙?；?，主要是5位的羥基跟4位的羰基形成氫鍵。然后測定KB細胞的活性來比較四個化合物的生物活性，化合物24對KB細胞的IC50值為14.1±1.4 μM，而化合物23對KB細胞的IC50值為62.3±3.7 μM，化合物26對KB細胞的IC50值為12.4±2.7 μM左右，化合物25對KB細胞的IC50值為14.5±2.1 μM左右。實驗數(shù)據(jù)表明，在黃酮的8位引入溴可提高對KB細胞的活性。它們的合成路線見Scheme 6。

Gurung［19］等人以 5，7-二羥基黃酮為原料經(jīng)硫酸二甲酯保護酚羥基生成5，7-二甲氧基黃酮，再通過不同的鹵試劑 NaCl/OxoneTM、NBS/chloroform、I2/AcOH、70%HNO3，可選擇在5，7-二甲氧基黃酮 8 位分別引入氯、溴、碘原子。最后，在AlCl3/CH3CN條件下選擇性在5位上脫去甲基，得到相對應(yīng)的3種鹵代黃酮，在BBr3/chloroform體系中同時脫下兩個保護基，分別得到 8-氯-5，7-二羥基黃酮、8-溴-5，7-二羥基黃酮、8-碘-5，7-二羥基黃酮。這九種鹵代黃酮化合物對前列腺素E2的抑制作用比5，7-二羥基黃酮及5，7，8-三羥基黃酮對前列腺素E2的抑制作用好。實驗表明，在5，7-二羥基黃酮8位引入拉電子基團是一個活性基團，隨著氯、溴、碘拉電子能力減弱對PGE2活性逐漸減少。合成路線見Scheme 7。

Lewin［20］等人通過半合成的方法，以橙皮苷(hesperidin)為原料在TFA和NBS體系中合成4'-甲氧基-3'，3，5，7-四羥基-6，8-二溴代黃酮，再以它為中間體合成一系列的黃酮衍生物，合成路線見Scheme 8。

3 黃酮B環(huán)不同位置鹵代黃酮的合成

Liu［21］等人通過對氟苯乙酰乙酸乙酯為原料經(jīng)過3步反應(yīng)得到最終產(chǎn)物，化合物3-4、3-5對anti PTrkB和anti TrkB酶具有良好的活性。合成路線見Scheme 9。

他們同時也用經(jīng)典合成黃酮的方法，以2-羥基-3，4-二甲氧基苯乙酮與對氟苯甲酰氯在堿性條件下發(fā)生?；芍?，然后在堿性條件發(fā)生Baker-Venkataraman重排得到β-丙二酮，最后在酸性條件下關(guān)環(huán)得到4'-氟-7，8-二羥基黃酮，該化合物對anti TrkB酶也具有良好的抑制作用。

Alvim［22］等人在堿性條件下發(fā)生羥醛縮合獲得50%產(chǎn)率的查爾酮，然后在I2催化及DMSO作用下關(guān)環(huán)得到2'氯-5'-甲氧基-7-氟黃酮，以同樣的方法合成6-溴-2'，4'-二甲氧基黃酮。實驗表明，兩個化合物對Cathepsin V都表現(xiàn)良好的抑制作用，6-溴-2'，4'-二甲氧基黃酮對Cathepsin V的IC50值為1.2±0.1 μM。合成路線見Scheme 10。

4 結(jié)論

氟試劑易分解，氟代黃酮一般都是用帶有氟的芳環(huán)通過羥醛縮合成查爾酮，在催化劑作用下關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的氟代黃酮。要么先?；磻?yīng)成脂，在堿性條件下發(fā)生Baker-Venkataraman重排得到β-丙二酮，最后在酸性條件下關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的氟代黃酮。氯、溴、碘代黃酮的合成一般通過氯、溴、碘試劑選擇性在黃酮不同位置上相應(yīng)的鹵原子，在黃酮C環(huán)3位引入氟原子的方法:①以2-氯-2-氟-1.3-二芳基β-1.3丙-二酮在CH3CN及光照下合成兩種3-氟代黃酮;②在(PhSO2)2NF/DCM作用下在β-丙二酮的亞甲基上引入氟，然后在H2SO4/CH3COOH條件下關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的3-氟代黃酮。在黃酮C環(huán)3位引入氯原子的方法:①NCS/CH2Cl2/Py作用下，常溫反應(yīng)48 h直接在黃酮3位引入氯原子得到3-氯代黃酮產(chǎn)率達95%;②以 β-1.3丙-二酮在SOCl2/dioxane回流狀態(tài)下生成 3-氯-3'，4'，7，8-四甲氧基黃酮產(chǎn)率達到77%。在黃酮C環(huán)3位引入溴原子的方法:①NCS/CH2Cl2/Py作用中在常溫下反應(yīng)5.25 h直接在黃酮3位引入溴原子產(chǎn)率高達95%;②NBS/DMF體系中在80℃下微波加熱反應(yīng)1 h，獲得產(chǎn)率為94%的3-溴代黃酮，方法②比方法①更好，縮短反應(yīng)時間。在黃酮C環(huán)3位引入碘原子的方法:①LDA/I2/THF中在零下78℃下15 min微波加熱反應(yīng)15 min生成3-碘代黃酮，產(chǎn)率為80% ～88%。在黃酮A環(huán)8位引入氯原子的方法:NaCl/OxoneTM作用下反應(yīng)2 h獲得90%產(chǎn)率的8-氯代黃酮。在黃酮A環(huán)8位引入溴原子的方法:①NBS/DMF體系中，0℃下反應(yīng)2.5 h可選擇在5，7-二甲氧基黃酮8位引入溴原子，產(chǎn)率為80%;②在NBS/THF/H2SO4體系中常溫反應(yīng) 12 h，才得到產(chǎn)率為 57% 的 8-溴-5，6，7-三羥基黃酮;③在NBS/CHCl3體系中回流條件下反應(yīng)5 h，獲得產(chǎn)率為91%。可見，方法③優(yōu)越于方法①，方法①優(yōu)越于方法②5，7-二甲氧基黃酮8位引入溴原子是在TBAB/CHCl3體系作用下反應(yīng)0.25 h可選擇性在5，7-二甲氧基黃酮6位引入溴原子。在黃酮A環(huán)6、8位引入碘原子的方法:①在TIOAc/I2體系中可選擇性在黃酮6位引入碘原子;②在AcOH/I2/70%HNO3作用下可選擇性在黃酮6位引入碘原子。為黃酮母核引入鹵素的方法提供參考。

在黃酮的母核引入鹵素原子大多數(shù)情況下都是增加它們的生物活性，有時候活性變化不大。這取決于它們的作用機理，該類化合物的理化性質(zhì)，靶標和化合物的相互作用。鹵代黃酮類化合物可發(fā)生親核取代、偶聯(lián)等有機反應(yīng)，作為黃酮類化合物結(jié)構(gòu)修飾的中間體，期待為黃酮類化合物研究開發(fā)出結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物。

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