羅川萍，陳立虹，黃小琴，趙 昕

(重慶科瑞制藥＜集團(tuán)＞有限公司，重慶 400060)

蘭索拉唑是一種新型質(zhì)子泵抑制劑[1]，能選擇性抑制胃壁細(xì)胞H+/K+－ATP酶，從而抑制胃酸分泌，對(duì)各種原因引起的胃酸分泌均具抑制作用，具有保護(hù)和促進(jìn)胃黏膜潰瘍愈合的作用[2]，臨床上主要用于治療胃及十二指腸潰瘍。其療效較H2受體拮抗劑法莫替丁、雷尼替丁強(qiáng)，毒副作用低[3]。但其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，濕、熱、光均會(huì)對(duì)其造成影響[4]，易導(dǎo)致制劑外觀性狀變色，有關(guān)物質(zhì)含量上升，溶出度不合格。筆者通過(guò)對(duì)堿性物質(zhì)種類、用量的選擇及軟雙鋁包裝方式的考察，確定了蘭索拉唑片質(zhì)量穩(wěn)定的重要影響因素，確保了產(chǎn)品有效期內(nèi)質(zhì)量的穩(wěn)定。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與材料

UV－1601型紫外分光光度計(jì)(日本島津有限公司);10A－vp型高效液相色譜儀(日本島津有限公司);RCZ－8B型藥物溶出儀(天津天大精密儀器廠);KJZ－10型快速攪拌制粒機(jī)(上海信誼制藥技術(shù)裝備公司);GZB－5型沸騰干燥機(jī)(上海南匯港機(jī)械廠);ZPS－8型壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司);BG－5型高效包衣機(jī)(北京航空制造工程研究所);DL－160D型雙鋁包裝機(jī)(浙江安泰制藥機(jī)械有限公司);DPT－130型泡罩包裝機(jī)(錦州歐仕包裝機(jī)械有限公司)。蘭索拉唑(桂林華信制藥有限公司，批號(hào)為090405);甘露醇(廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)為F018A);乳糖(上海華茂藥業(yè)有限公司，批號(hào)為091109);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(美國(guó)FMC公司，批號(hào)為09822658);碳酸氫鈉(批號(hào)為20090412)，氫氧化鎂(批號(hào)為20090609)，氫氧化鈉(批號(hào)為20090618)，碳酸鎂(批號(hào)為20090302)，均來(lái)自重慶川東化工＜集團(tuán)＞有限公司;藥用乙醇(四川金鷹實(shí)業(yè)有限公司，批號(hào)為100305);硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥有限公司，批號(hào)為20090222)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方

蘭索拉唑片由片芯(主藥、填充劑、崩解劑及堿性物質(zhì)等組成)、隔離層(聚維酮K30、羥丙甲纖維素、60RT－5等成分)和腸溶衣層(聚丙烯酸樹脂Ⅱ號(hào)、泊洛沙姆P188等成分)組成。

2.2 堿性物質(zhì)選擇

根據(jù)常用堿性物質(zhì)的堿性強(qiáng)弱，選擇強(qiáng)堿－氫氧化鈉、中強(qiáng)堿－氫氧化鎂、堿式鹽碳酸氫鈉和碳酸鎂4種堿性物質(zhì)，按表1用量分別進(jìn)行了一系列篩選試驗(yàn)。

2.3 試驗(yàn)過(guò)程與結(jié)果

按表1用量制成的12批裸片(無(wú)包裝)樣品，置恒溫60℃、相對(duì)濕度90%條件下，考察0 d和加速10 d，樣品外觀及有關(guān)物質(zhì)含量變化情況。有關(guān)物質(zhì)含量按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)[5]。試驗(yàn)結(jié)果見表1，增長(zhǎng)量見圖1。由圖1可知，方案1～6的有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)明顯少于方案7～12;雖方案1～3與4～6間也有差異，但從統(tǒng)計(jì)學(xué)即差異顯著性檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明，由堿性物質(zhì)加入量對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)得到的 P 值分別為 0.43，0.33，0.10，均大于0.05，為非顯著性差異，即有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng)差異主要不是受堿性物質(zhì)加入量影響，而是受堿性物質(zhì)種類影響。由圖1中有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)最少的氫氧化鎂方案組與其他堿性物質(zhì)對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行顯著性差異分析得到氫氧化鎂組與碳酸氫鈉組和碳酸鎂之間的 P值分別為0.001 4和0.001 7，有極顯著性差異，而氫氧化鎂與氫氧化鈉之間的 P為0.23，大于0.05，為非顯著性差異。從有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng)角度看用堿性物質(zhì)氫氧化鎂與氫氧化鈉較好，而二者無(wú)顯著性差異。從性狀上看，氫氧化鈉對(duì)應(yīng)的3個(gè)方案經(jīng)考察后除去包衣都為微黃色，而氫氧化鎂對(duì)應(yīng)的為類白色和白色。為此，應(yīng)選擇氫氧化鎂作為片芯堿性物質(zhì)。在對(duì)加入氫氧化鎂的量進(jìn)行選擇時(shí)，方案4，5，6中方案5和6的性狀要略優(yōu)于方案4，從性價(jià)比考慮，確定方案5為最佳處方。方案5的有關(guān)物質(zhì)高效液相色譜圖見圖2。

2.4 穩(wěn)定性考察

將最佳處方制成的藥品采用軟雙鋁進(jìn)行包裝，包裝后的藥品置于(40±2)℃，相對(duì)濕度為(75±5)%的試驗(yàn)條件下進(jìn)行6個(gè)月加速留樣考察，各檢測(cè)項(xiàng)目按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法檢驗(yàn)[4－7]，均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，其中釋放度和含量數(shù)據(jù)保持穩(wěn)定，性狀和有關(guān)物質(zhì)試驗(yàn)結(jié)果見表3。軟雙鋁包裝的樣品在溫度(40±2)℃，相對(duì)濕度為(75±5)%條件下進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)，各項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果顯示，有關(guān)物質(zhì)變化幅度較小，即藥物降解更緩慢，緩沖液及酸中釋放度、含量幾乎無(wú)變化，軟雙鋁包裝有利于提高蘭索拉唑片的穩(wěn)定性。

表1 堿性物質(zhì)種類、用量及試驗(yàn)結(jié)果

圖1 方案與對(duì)應(yīng)的10 d有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)量

圖2 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定高效液相色譜圖

表3 蘭索拉唑片加速試驗(yàn)考察結(jié)果

3 討論

蘭索拉唑原料為類白色至淡黃褐色的結(jié)晶性粉末，遇光、空氣及酸易變質(zhì)，在胃中會(huì)被胃酸所破壞，因此將本品制成蘭索拉唑腸溶片，在片芯處方中加入適當(dāng)?shù)膲A性物質(zhì)能有效地保護(hù)蘭索拉唑不受酸性環(huán)境的影響，有利于蘭索拉唑片的穩(wěn)定。堿性過(guò)強(qiáng)(堿性物質(zhì)本身過(guò)強(qiáng)或者加入量過(guò)多)會(huì)引起處方中物料變性，致使蘭索拉唑片外觀顏色變深，有關(guān)物質(zhì)量升高;堿性過(guò)弱雖不影響蘭索拉唑片外觀顏色，但也不能起到減緩蘭索拉唑降解的作用，有關(guān)物質(zhì)升高的幅度要顯著高于加入了適當(dāng)堿性物質(zhì)的。所以，片芯選擇堿性物質(zhì)的強(qiáng)弱及合適的用量是確保蘭索拉唑片穩(wěn)定的重要因素，堿性太強(qiáng)或太弱均不利于蘭索拉唑片的穩(wěn)定。

[1]高曉紅，潘伯榮.新型質(zhì)子泵抑制劑—蘭索拉唑[J].新消化病學(xué)雜志，1996(4):158－159.

[2]張正全，胡海英，鄧基偉.蘭索拉唑腸溶片處方及工藝的改進(jìn)[J].華西藥學(xué)雜志，2007，22(6):643－645.

[3]牛春燕，羅金燕.質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用與進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):消化系疾病分冊(cè)，2003，23(6):78－79.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:附錄14 C.

[5]WS1－(X－148)－2003Z，國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)·新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)(第40冊(cè))·蘭索拉唑[S].

[6]吳小平，劉 放，孫潔胤.不同廠家蘭索拉唑口服制劑釋放度比較[J].西北藥學(xué)雜志，2009，24(3):204－206.

[7]Der G.An overview of proton pump inhibitors[J].Gastroenterol Nurs，2003，26(5):182 －190.