周秀金，盧竟前

（1.大理學(xué)院玉溪教學(xué)醫(yī)院，云南玉溪 653100；2.昆明市第一人民醫(yī)院，昆明 650011）

注射用重組人腦利鈉肽（Recombinant human brain natriureticpeptide，rh-BNP）是人工合成的有血管擴(kuò)張作用的內(nèi)源性激素物質(zhì)，同時(shí)還具有對抗腎素-血管緊張素-醛固酮作用，表現(xiàn)出擴(kuò)血管、利尿、排鈉、多環(huán)節(jié)抗心室重塑等作用，目前已經(jīng)逐漸應(yīng)用在急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重期患者的治療中〔1〕。而腦鈉肽（BNP）檢測也成為評估急性心衰治療效果和預(yù)后的指標(biāo)。由于rh-BNP價(jià)格昂貴，且對病死率改善不明顯，臨床使用較少，本文旨在研究應(yīng)用BNP水平指導(dǎo)短期使用rh-BNP治療的療效，為臨床使用rh-BNP提供借鑒的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年2月至2012年5月收治的慢性心力衰竭急性發(fā)作或急性心力衰竭的病人48例。全部病例均按紐約心臟功能分級（NYHA）分為Ⅲ-Ⅳ級，男32例，女16例，年齡（69±12）歲。其中冠心?。òㄖЪ苤萌胄g(shù)后）33例，風(fēng)濕性心臟病2例，高血壓性心臟病3例，擴(kuò)張性心肌病6例，肺源性心臟病4例。42例伴有雙下肢浮腫，19例伴肝臟腫大，27例伴肺部羅音，18例伴頸靜脈怒張。已排除了收縮壓＜90 mmHg（1mmHg=0.1333 kPa）、嚴(yán)重肝腎疾病或其他臨床情況禁忌使用rh-BNP治療的病例。所有患者均接受常規(guī)的抗心衰治療（包括利尿劑和西地蘭），均建議患者使用rh-BNP。根據(jù)患者實(shí)際是否使用rh-BNP而進(jìn)行分組。未使用rh-BNP的為常規(guī)治療組（n=26），其中男17例，女9例，平均年齡（68±17）歲；使用rh-BNP的為實(shí)驗(yàn)組（n=22），其中男15例，女7例，平均年齡（69±11）歲。兩組患者在年齡、性別、體重、癥狀、病情嚴(yán)重程度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法 實(shí)驗(yàn)組及對照組治療前都需檢測血清BNP水平和行心臟超聲檢查，血清BNP檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，由醫(yī)院檢驗(yàn)中心檢測。兩組入選患者均給予休息、限鈉、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、螺內(nèi)酯、呋塞米針、洋地黃、血管擴(kuò)張劑等常規(guī)治療。實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用rh-BNP針劑（商品名新活素0.5 mg/支，西藏藥業(yè)生產(chǎn)）治療，0.5 mg/d。開始先采用負(fù)荷劑量（負(fù)荷劑量1.5 μg/kg）靜脈注射，剩余的隨后按照維持劑量進(jìn)行微量泵注射維持劑量以0.01 μg/（kg·min），連續(xù)使用7 d。治療7 d后進(jìn)行療效判斷。

1.3 觀察參數(shù) 觀察兩組住院期間NYHA心功能分級變化情況，觀察治療前和治療后7 d血清BNP水平。觀察治療前和治療后7 d的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），隨訪3個(gè)月，比較兩組的情況。LVEF即（EDV-ESV）/EDV，其中心室舒張末期容量（EDV），心室收縮末期容量（ESV）。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①顯效：癥狀消失或基本消失，心功能改善≥2級；②有效：心功能改善1級；③無效：心功能無改善或惡化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 11.5軟件統(tǒng)計(jì)包處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)采用配對t檢驗(yàn)，組間采用方差分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)法，采用直線相關(guān)法對LVEF和BNP進(jìn)行相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率的比較 治療前兩組在年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療7 d后新活素組總有效率（顯效+有效）81.7%，常規(guī)組總有效率61.6%，兩組臨床療效相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），住院期間及三月隨訪病死率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療7 d后療效比較

兩組治療前后心臟超聲心動圖情況比較，治療前兩組的LVEF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療7 d后，兩組LVEF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。rh-BNP組較常規(guī)組LVEF提高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組治療前BNP水平均升高，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），常規(guī)組7 d后BNP水平由（851±418）pg/mL下降到（642±318）pg/mL，較治療前下降了24.5%，rh-BNP組BNP水平由此前的（901±385）pg/mL下降到（498±209）pg/mL，較使用前下降44.1%，rh-BNP組的BNP水平較常規(guī)組BNP下降幅度更大（P＜0.01）。見表2。

新活素治療7 d后，對治療組患者心臟超聲檢查的LVEF上升程度和血清BNP水平下降程度做相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：LVEF提高和血清BNP水平下降呈正相關(guān)（r=0.612，P＜0.05），提示新活素治療后超聲檢查的LVEF改善程度與血清BNP水平下降程度密切關(guān)聯(lián)。對治療效果與血清BNP水平及超聲LVEF改善情況進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無效者治療前血清BNP水平高者，治療后BNP下降不明顯者。反之，顯效者和有效者均為治療前BNP血清水平相對較低者，且治療后BNP下降幅度更大者（r=0.638，P＜0.05）。治療前有效者較無效者LVEF雖高但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但治療后LVEF改善有效者較無效者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 兩組治療前后超聲心動圖及血清BNP水平變化情況比較

表3 治療療效、超聲心動圖及BNP變化情況比較

2.2 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，rh-BNP組出現(xiàn)2例血壓降低，停藥后血壓回升穩(wěn)定。對照組出現(xiàn)3例體位性低血壓，停藥0.5 h后癥狀消失。

3 討論

對于急性心力衰竭或者慢性心力衰竭急性發(fā)作患者，其交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，利尿劑、血管擴(kuò)張劑及正性肌力藥物常很難達(dá)到預(yù)期的良好效果?？赡苁沁@些藥物對過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌沒有抑制作用，反而還可能進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，對于逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)無作用，從而導(dǎo)致病人長期住院及死亡率不降反升。近年隨著心力衰竭發(fā)生機(jī)制研究的深入，神經(jīng)內(nèi)分泌因素在心力衰竭發(fā)生中所起的作用引起重視，BNP就是其中研究較多的神經(jīng)體液因子之一〔1〕。BNP是心臟分泌的一種循環(huán)激素，廣泛存在于心房、心室肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有強(qiáng)大的利尿、利鈉、擴(kuò)血管功能〔2〕。其主要作用可能通過以下機(jī)制實(shí)現(xiàn)的：①通過與血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的鳥苷酸環(huán)化酶耦聯(lián)的受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的濃度升高和平滑肌細(xì)胞的舒張，cGMP作為第二信使也使動脈和靜脈擴(kuò)張。②BNP可以拮抗心肌細(xì)胞、心臟纖維原細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮，它通過擴(kuò)張腎小球的入球小動脈和抑制近曲小管對鈉的重吸收，提高了腎小球?yàn)V過率，增強(qiáng)了鈉的排泄，產(chǎn)生明顯的利尿作用；以上機(jī)制降低了體循環(huán)的阻力，減低了心室的后負(fù)荷口。③BNP可以減少腎素和醛固酮的分泌，拮抗垂體后葉加壓素和交感神經(jīng)的保鈉、保水、升高血壓的作用，從而降低了循環(huán)容量，減低了心室的前負(fù)荷，改善血管和腎臟的血流動力學(xué)平衡〔3〕。有研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者縮血管-抗利鈉-促增殖系統(tǒng)活躍導(dǎo)致血管過渡收縮，而擴(kuò)血管-利尿鈉-抗增殖系統(tǒng)活性不足，此時(shí)心室受到牽張釋放BNP，且隨心衰程度加重BNP水平不斷增高〔4〕。機(jī)體內(nèi)源性分泌的BNP增多是一種代償性的自救機(jī)制，BNP作為腎素-血管緊張素-醛固酮生理拮抗物，具有多環(huán)節(jié)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌過渡激活、利尿排鈉、改善心臟重構(gòu)、均衡地?cái)U(kuò)張動脈和靜脈、糾正血流動力學(xué)紊亂的作用〔5-6〕，但即使心力衰竭發(fā)作時(shí)BNP分泌增多，依然代償不足，且部分患者可能存在BNP抵抗或BNP作用不足，故rh-BNP作為一種外源性補(bǔ)充BNP被認(rèn)為是急性心衰治療中的重大進(jìn)展。

rhBNP是利用基因技術(shù)合成的具有擴(kuò)張血管、排鈉利尿、降低神經(jīng)激素活性、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、抗心室重塑作用的藥物〔7〕。本研究顯示，對于急性心衰或慢性心衰急性加重的心功能不全患者，rh-BNP可以有效改善患者預(yù)后，提高左心室收縮功能，和國內(nèi)外相關(guān)研究一致〔8〕。重組人腦利鈉肽抗心衰的作用機(jī)制是通過均衡擴(kuò)張動脈和靜脈、利尿排鈉，顯著降低肺動脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、心房壓，減輕心臟前、后負(fù)荷，從而改善心衰癥狀〔9〕?？捎行?、迅速地使ADHF患者的血流動力學(xué)得到改善，同時(shí)不激活或者降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性，心衰患者的再住院率和病死率得到顯著降低〔10〕。本研究證實(shí)了重組人腦利鈉肽對改善左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），可以明顯改善心衰患者預(yù)后，降低死亡率。rh-BNP治療頑固性心力衰竭的療效確切，且安全性較好，為心力衰竭的治療提供了新的選擇。

對心功能的評估，臨床除了NYHA分級、LVEF等指標(biāo)外，血清BNP水平已經(jīng)成為國際公認(rèn)的診斷心力衰竭的血漿標(biāo)志物〔11〕。研究發(fā)現(xiàn)BNP水平隨NYHA分級增加而增加，且與NYHA分級、LVEF相比，檢測BNP水平能客觀反映心力衰竭的嚴(yán)重程度，心衰發(fā)作和經(jīng)治后的BNP絕對值對心衰預(yù)后預(yù)測也有價(jià)值〔12〕。本研究存在的問題：樣本例數(shù)相對較少，觀察時(shí)間較短，對死亡率的觀察也只是3個(gè)月，還不能全面反應(yīng)真實(shí)的情況。今后還需進(jìn)行大樣本的研究。

〔1〕林運(yùn)，楊鐸.腦鈉肽床旁檢測在急性心力衰竭診治中的應(yīng)用〔J〕.中國醫(yī)刊，2013，48（2）：4-7.

〔2〕楊福梅.烏拉地爾與其它血管擴(kuò)張劑治療急性左心衰竭的療效分析〔J〕.大理學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，9（6）：46-47.

〔3〕周軼，商德亞，馬曉靜，等.腦利鈉肽對急性心肌梗死介入術(shù)后心力衰竭患者心功能及預(yù)后的影響〔J〕.中國急救醫(yī)學(xué)，2009，29（4）：303-306

〔4〕Di Somma S，Magrini L，Tabacco F，et a1.Brain natriuretic peptide and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide show a different profile in response to acute decompensated heart failure treatment〔J〕.Congest Heart Fail，2008，14（5）：245-250.

〔5〕Nunez J，Nunez E，Robies R，et al.Prognostic value of Brain Natiuretic Peptide in acute heart failure：mortalità and hospital redmission〔J〕.Rev Esp.Cardiol，2008，61（12）：1332-1337.

〔6〕Martin FL，Chen HH，Cataliotti A，et a1.B-type natriuretic pep-tide：beyond a diagnostic〔J〕.Heart Fail Clin，2008，4（4）：449-454.

〔7〕江明宏，郭海平，黃雄.靜脈注射重組腦鈉肽治療急性心肌梗死合并嚴(yán)重心力衰竭二例〔J〕.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2013，22（2）：224.

〔8〕高菲，金惠根，劉宗軍，等.腦鈉肽對充血性心力衰竭患者惡性心臟事件發(fā)生的影響〔J〕.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，33（2）：87-90.

〔9〕劉思泰，蔣濤，冉斌，等.新活索治療充血性心力衰竭48例臨床觀察〔J〕.四川醫(yī)學(xué)，2009，30（5）：711-712.

〔10〕王紅，張春霞，杜新平.重組人腦利鈉肽治療老年慢性心力衰竭患者的臨床觀察〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2012，14（10）：1096-1097.

〔11〕吳小瀅，周玉杰，趙迎新，等.重組人腦利鈉肽治療急性心力衰竭患者的臨床觀察〔J〕.心肺血管病雜志，2011，30（1）：31-34.

〔12〕中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性心力衰竭診斷和治療指南〔J〕.中華心血管病雜志，2010，38（3）：198-208.