丁雯瑾 范建高

隨著肥胖和代謝綜合征的全球化流行，非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成為國(guó)內(nèi)外慢性肝病愈來(lái)愈重要的病因，嚴(yán)重危害公眾健康。為了規(guī)范肝臟病專科醫(yī)師的臨床實(shí)踐，中國(guó)（2006和2010年）、亞太地區(qū)（2007年）、意大利（2010年）、美國(guó)（2012年）、世界胃腸病學(xué)會(huì)（2012年）和韓國(guó)（2013年）紛紛制定NAFLD診療指南。鑒于NAFLD的危害涉及肝臟、內(nèi)分泌、心血管和腫瘤等眾多領(lǐng)域，而其防治則包括飲食治療、運(yùn)動(dòng)治療、行為修正治療、藥物治療和手術(shù)治療等方面，?？漆t(yī)生難以全面正確應(yīng)對(duì)，2013年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)亦制定了脂肪性肝病診療規(guī)范化的專家建議。事實(shí)上，NAFLD患者主要就診或咨詢于基層醫(yī)院，社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院的內(nèi)科或全科醫(yī)生是防治脂肪肝的主力軍，沒(méi)有這些醫(yī)生的參與，NAFLD的規(guī)范化診療將難以獲得理想的效果。有鑒于此，加拿大（2007年）和澳大利亞（2013年）相繼出臺(tái)面向全科醫(yī)生的NAFLD診療指南。本文主要介紹最新出臺(tái)的全科醫(yī)生NAFLD指南（Iser D and Ryan M.Fatty liver disease.A practical guide for GPs.Australian Family Physician，2013，42:444-447）[1]，并適當(dāng)補(bǔ)充了國(guó)內(nèi)外其他指南的內(nèi)容，旨在供廣大臨床醫(yī)生參考學(xué)習(xí)。

1980年，有學(xué)者首次報(bào)道NAFLD。目前該病已成為發(fā)達(dá)國(guó)家肝病最常見(jiàn)的原因。NAFLD的疾病譜包括單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。前者通常不會(huì)引起肝臟功能衰竭和死亡，而后者則可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）等并發(fā)癥（圖1）。為此，必須重視NAFLD的疾病分型。當(dāng)前臨床診斷的困境在于難以準(zhǔn)確區(qū)分肝功能試驗(yàn)異常是源于單純性脂肪肝還是不伴肝纖維化的NASH、伴纖維化或肝硬化的NASH，或同時(shí)合并其它原因的肝炎。

圖1 非酒精性脂肪性肝病自然史

一、自然史

盡管單純性脂肪肝可緩慢進(jìn)展至NASH，但其仍屬于相對(duì)良性肝病。NAFLD本身可使患者死亡率輕度增加，合并代謝綜合征組分時(shí)死亡率增加2倍，主要死因?yàn)樾难芗膊?。代謝綜合征是與胰島素抵抗相關(guān)的心血管疾病的危險(xiǎn)因素。代謝綜合征的診斷包括血清甘油三酯升高、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降、葡萄糖耐量異常以及腹型肥胖和高血壓等5大組分，滿足3項(xiàng)或3項(xiàng)以上組分時(shí)診斷為代謝綜合征。雖然代謝綜合征的診斷依據(jù)未包括NAFLD，但是NAFLD患者通常合并代謝綜合征的相關(guān)特征。NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，其與代謝綜合征互為因果并已成為代謝綜合征的重要組分。

此外，NAFLD除與2型糖尿病和動(dòng)脈硬化性心血管并發(fā)癥密切相關(guān)外，還能導(dǎo)致肝功能受損和死亡。與單純性脂肪肝比，NASH患者進(jìn)展為肝硬化的危險(xiǎn)性增高。NASH常見(jiàn)于以下患者：2型糖尿病、肥胖癥（BMI>30kg/m2）、年齡大于50歲，以及血清轉(zhuǎn)氨酶大于兩倍以上正常值上限。

NASH可能是臨床上過(guò)去診斷的“隱源性肝硬化”的主要原因。有研究顯示，70%隱源性肝硬化患者存在NALFD的危險(xiǎn)因素。在美國(guó)，因NASH導(dǎo)致肝移植的病例越來(lái)越多。NASH肝硬化患者HCC患病率在起初的7年為2.4%，近三年癌變率已高達(dá)12.8%；同期10年間丙型肝炎肝硬化患者HCC發(fā)病率為21%。此外，NASH特別是合并代謝綜合征的患者可不經(jīng)過(guò)肝硬化階段而直接并發(fā)HCC。

二、NAFLD和NASH的篩查

NAFLD患者最常見(jiàn)的表現(xiàn)為無(wú)癥狀性肝功能試驗(yàn)酶學(xué)異常，但肝酶異常的比例通常不超過(guò)10%。典型的改變?yōu)檠遛D(zhuǎn)氨酶和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶持續(xù)升高半年以上，ALT/AST比值大于1.5，偶伴堿性磷酸酶升高。合并代謝綜合征的NAFLD特別是NASH患者肝酶異常比較多見(jiàn)。

一旦發(fā)現(xiàn)蜘蛛痣、血小板計(jì)數(shù)減少或進(jìn)行性下降、低白蛋白血癥、ALT/AST比值小于1等體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常時(shí)，需考慮可能存在肝硬化。晚期可出現(xiàn)門脈高壓和肝功能失代償?shù)牡湫捅憩F(xiàn)。在將血清ALT增高歸因于NAFLD之前，需要排除過(guò)量飲酒、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、血色病、甲狀腺疾病和乳糜瀉等疾病，具體的鑒別診斷請(qǐng)參見(jiàn)表1。

表1 肝酶異常的鑒別診斷

三、NAFLD的診斷對(duì)策

NAFLD的明確診斷依據(jù)以下三大方面：（1）超聲、磁共振等影像學(xué)或肝活檢組織學(xué)檢查存在肝臟脂肪浸潤(rùn)；（2）排除過(guò)量飲酒史；（3）排除藥物、手術(shù)以及先天性代謝紊亂等導(dǎo)致的肝脂肪變的其他原因。

超聲是明確肝臟有無(wú)脂肪浸潤(rùn)的重要手段，特異性高達(dá)95%，但敏感性僅為85%。超聲還有助于發(fā)現(xiàn)肝硬化的征象，例如肝臟邊緣不規(guī)則，但準(zhǔn)確性不高（敏感性43%～74%，特異性54%～89%）。此外，超聲在門脈高壓征（脾腫大、門靜脈內(nèi)徑增寬、靜脈曲張）以及HCC、門脈血栓和腹水等并發(fā)癥的診斷方面亦起重要作用。

NAFLD患者并發(fā)肝纖維化和進(jìn)展性肝病的風(fēng)險(xiǎn)隨著胰島素抵抗程度的加劇而顯著增高。鑒于臨床上缺乏簡(jiǎn)易檢測(cè)胰島素抵抗的方法，目前主要通過(guò)代謝綜合征組分的數(shù)量來(lái)反映胰島素抵抗程度。三個(gè)或三個(gè)以上的代謝綜合征組分，尤其是存在腹型肥胖和2型糖尿病時(shí)，更有可能是NASH而非單純性脂肪肝。此外，家族史也很重要，父母有糖尿病者其糖尿病發(fā)病率可高達(dá)90%，發(fā)生NASH的可能亦相應(yīng)增高。腹型肥胖可通過(guò)測(cè)量患者站立時(shí)腰圍（即呼氣末期第12前肋下緣與髂嵴之間繞體最窄處的長(zhǎng)度）來(lái)評(píng)估。

肝纖維化分級(jí)和早期診斷肝硬化是評(píng)估脂肪性肝病最為重要并且也是最為困難和容易出錯(cuò)的環(huán)節(jié)。至今評(píng)估肝病的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝活檢組織學(xué)檢查。鑒于肝活檢的花費(fèi)、安全性、便捷性、樣本誤差，以及觀察者個(gè)體差異和患者接受度等問(wèn)題，目前僅在疑似肝硬化或考慮存在其他原因肝病時(shí)才考慮進(jìn)行肝活檢檢查。建議由消化內(nèi)科特別是肝病科醫(yī)生決定患者是否需要行肝活檢檢查。

評(píng)估肝纖維化程度的無(wú)創(chuàng)方法包括肝臟瞬時(shí)彈性測(cè)試（FibroScan）、聲輻射力脈沖成像（ARFI）等影像學(xué)檢查，以及NAFLD肝纖維化積分、FibroTest和Hepascore等包括諸多臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的診斷模型。然而，臨床應(yīng)用這些方法的準(zhǔn)確性尚待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

四、NAFLD的治療

（一）改變生活方式，防治心血管疾病的發(fā)病因素NAFLD最根本的治療方式是減肥和減少“吸煙、糖尿病、高血壓和血脂紊亂”等諸多心血管疾病危險(xiǎn)因素。須建議患者去營(yíng)養(yǎng)科、內(nèi)分泌或心內(nèi)科醫(yī)生處就診，如有必要?jiǎng)t須及時(shí)應(yīng)用他汀類或氯貝特類藥物治療伴隨的血脂紊亂。在應(yīng)用他汀過(guò)程中出現(xiàn)無(wú)癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶中度升高時(shí)無(wú)須停藥（加強(qiáng)臨床觀察和肝功能監(jiān)測(cè)以及加用保肝藥物有助于減少醫(yī)患糾紛——作者注）。當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高且超過(guò)10倍正常值上限（通常是超過(guò)5倍正常值上限或3倍正常值上限伴有總膽紅素增高——作者注）時(shí)，應(yīng)立即停藥并推薦其到消化或肝病科診治。

調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，例如推薦地中海飲食，有助于NAFLD的防治。對(duì)于重度或頑固性肥胖且有并發(fā)癥者，如果節(jié)制飲食和運(yùn)動(dòng)減肥無(wú)效則可考慮減肥手術(shù)治療。

（二）針對(duì)NASH的治療方法 除上述治療措施外，胰島素增敏劑、已酮可可堿、Omega-3-脂肪酸等藥物亦可用于NASH的治療。然而，減肥至今仍是合并肥胖癥的NAFLD患者最為有效和安全的治療方法。

（三）隨訪項(xiàng)目 篩查和處理NAFLD的實(shí)用流程請(qǐng)參見(jiàn)圖2。盡管肝酶增高患者體重下降5%～10%后肝功能恢復(fù)正?？纱_診為NAFLD，但是起初還是應(yīng)通過(guò)超聲波甚至肝活檢組織學(xué)檢查準(zhǔn)確評(píng)估肝病程度。肝功能試驗(yàn)正常以及超聲波檢查無(wú)肝硬化改變并不能排除患者可能存在肝硬化。建議NAFLD患者每年檢查兩次動(dòng)脈血壓，血常規(guī)、血脂、血糖以及肝功能試驗(yàn)和凝血酶原時(shí)間。

圖2 疑似NAFLD病例診斷流程

（四）消化?？凭驮\建議 無(wú)論是初診還是在隨訪過(guò)程中，一旦懷疑患者存在進(jìn)展性肝纖維化或肝硬化，就應(yīng)建議其去消化內(nèi)科診治。

總之，NAFLD患者日益增多，并將影響澳洲人群殘疾和死亡率。對(duì)于肝酶異常患者需首先考慮NAFLD，特別是合并代謝綜合征相關(guān)組分者。通過(guò)節(jié)制飲食和增加鍛煉來(lái)減輕體重是治療NAFLD的重要方法，至今尚無(wú)特異性藥物可推薦用于NASH患者。全科醫(yī)生在NAFLD高危人群的篩查以及改變其生活方式的實(shí)施中至關(guān)重要。

[1]Ⅰser D，Ryan M. Fatty liver disease.A practical guide for GPs.Australian Family Physician，2013，42:444-447.