張文剛，楊潤軍

（吉林大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，吉林 長春 130062）

Fas相關(guān)死亡功能域蛋白最早是在酵母雙雜交系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的一種具有與Fas死亡域和TNFR－1死亡域高度同源域的蛋白，并很快被證明是Fas受體和TNFR－1受體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號銜接蛋白［1］。近年來隨著對FADD進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADD在細(xì)胞內(nèi)能與很多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)蛋白作用，參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期進(jìn)程、胚胎發(fā)育、炎癥反應(yīng)、腫瘤發(fā)生等生物學(xué)活動。本文從FADD基因結(jié)構(gòu)、蛋白修飾、參與信號途徑及其不同的生物學(xué)作用進(jìn)行系統(tǒng)闡明和論述。

1 牛FADD基因及蛋白的結(jié)構(gòu)

牛的FADD基因位于29號染色體，基因全長2406kb，編碼區(qū)包含兩個外顯子，即長度為288bp編碼死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（Death Effector Domain，DED）的外顯子Ⅰ和長度為342bp編碼死亡結(jié)構(gòu)域（Death Domain，DD）的外顯子Ⅱ。研究發(fā)現(xiàn)其上共有7個單核苷酸突變位點。

不同物種間FADD基因結(jié)構(gòu)、基因序列之間存在一定差異（表1）。FADD蛋白一級結(jié)構(gòu)既存在差異，又具有許多保守氨基酸位點。同源性分析結(jié)果顯示，牛與野豬FADD序列同源性高達(dá)87%、與人類為82%。因此，顯示出這些氨基酸位點對FADD發(fā)揮功能起重要作用。通過核磁共振等生物化學(xué)方法分析FADD結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADD的DD和DED分別由6個α螺旋組成，并成尾連尾的正交垂直結(jié)構(gòu)［3］。此外，DED 包含前體caspase－8和前體caspase－10結(jié)合位點。

2 FADD蛋白質(zhì)修飾

2.1 FADD的泛素化修飾

近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADD存在泛素化修飾，即蛋白酶對FADD進(jìn)行特異性剪切，使FADD在其參與的細(xì)胞凋亡或增殖途徑中發(fā)揮相應(yīng)作用。目前，已發(fā)現(xiàn)有兩種蛋白酶對FADD具有泛素化修飾的能力，即顆粒酶 M（GzmM）和 Makorin環(huán)指蛋白1（MKRN1）。

GzmM是誘導(dǎo)caspase途徑和細(xì)胞色素c介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑中重要的蛋白酶，研究結(jié)果顯示，GzmM在自然殺傷細(xì)胞中特異性的在196號位蛋氨酸以后剪切形成tFADD，使得自身寡聚化能力提高，進(jìn)而促進(jìn)前體caspase－8聚集、加工，及一系列的級聯(lián)反應(yīng)［4］。

實驗證明，Makorin環(huán)指蛋白1（Makorin RingFinger Protein 1，MKRN1）對細(xì)胞內(nèi)FADD蛋白進(jìn)行泛素化修飾，使FADD失去信號銜接作用。將MKRN1基因敲除可以使FADD在細(xì)胞中穩(wěn)定存在，并迅速合成大量死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體（death－inducing signaling complex，DSIC），從而激活了胞外途徑的細(xì)胞凋亡。

表1 不同物種FADD基因、mRNA和外顯子長度

2.2 FADD的磷酸化修飾

磷酸化作為FADD的主要修飾方式，是保證FADD發(fā)揮多種生物學(xué)功能的重要前提。研究發(fā)現(xiàn)，磷酸化FADD在細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期進(jìn)行等過程中起著重要作用［5，6］。一般哺乳動物FADD磷酸化氨基酸位點為Ser－194，除此之外還存在Ser－187和Ser－203位點（見圖1）。實驗證明，酪蛋白激酶1α（casein kinase 1α，CK1α）能使FADD Ser－194磷酸化，并能形成FADD－CK1α復(fù)合體，在細(xì)胞有絲分裂中期將磷酸化FADD定位于紡錘絲兩極，參與有絲分裂的進(jìn)行。當(dāng)小鼠脾細(xì)胞缺乏CK1α，磷酸化FADD數(shù)量明顯減低，并且細(xì)胞有絲分裂受到抑制作用［7］。

Polo樣激酶1（polo－like kinase 1，PLK1）是細(xì)胞在有絲分裂G2期和M期形成中心體、紡錘體兩極的關(guān)鍵蛋白。實驗證明，利用紫杉醇處理過的細(xì)胞，只有在FADD Ser－203位點被 Aur－A 磷酸化前提下，PLK1才能將 FADD Ser－187磷酸化［8］，磷酸化FADD蛋白又負(fù)反饋作用于PLK1，并且具有抑制腫瘤增殖、提供細(xì)胞死亡潛在可能等作用［9］。

(3)鉀化：為礦區(qū)最早的蝕變，以形成大面積的面狀鉀長石為特征，蝕變后巖石整體呈肉紅色，主要礦物為鉀長石，少量石英和絹云母及條帶狀黃鐵礦，鉀長石呈細(xì)脈或粒(斑)狀分布于礦體和蝕變圍巖中，因受擠壓而破碎，被絹云母化交代、疊加而呈港灣狀，可見硅質(zhì)細(xì)脈及黃鐵礦細(xì)脈穿插其中。

隨著更多FADD磷酸化激酶被發(fā)現(xiàn)和磷酸化FADD作用機制被闡明，F(xiàn)ADD生物學(xué)功能被深刻的了解。有人指出在一些粘附細(xì)胞株中，F(xiàn)ADD聚集于細(xì)胞核，F(xiàn)ADD Ser－194磷酸化后才能從胞核轉(zhuǎn)移至胞漿。胞質(zhì)內(nèi)FADD的定位，依賴于磷酸化FADD與核漿穿梭蛋白exportin－5的相互作用。所以說磷酸化FADD是調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡平衡的關(guān)鍵蛋白［6］，磷酸化和非磷酸化FADD之間的平衡，是細(xì)胞保持內(nèi)穩(wěn)定的重要前提。磷酸化FADD在細(xì)胞中作用的分子機制，為腫瘤疾病的治療提供了新的思路。但磷酸化FADD亞細(xì)胞定位［6］以及磷酸化和非磷酸化FADD平衡調(diào)控機制有待進(jìn)一步研究。

3 FADD生物學(xué)功能

3.1 FADD參與細(xì)胞凋亡

程序性死亡（PCD）即細(xì)胞凋亡，對于多細(xì)胞生物的正常發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要，在組織分化、器官發(fā)育、機體穩(wěn)態(tài)的維持中具有重要意義。凋亡是指細(xì)胞的形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，伴隨細(xì)胞收縮、細(xì)胞膜破裂、染色體凝縮等形態(tài)學(xué)改變。與之對應(yīng)是壞死，通常指細(xì)胞在受毒素刺激后細(xì)胞逐漸破裂溶解的過程。目前已知的三種主要凋亡途徑包括：細(xì)胞膜上死亡受體（DRs）途徑，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑、線粒體凋亡途徑。

腫瘤壞死因子受體家族成員在細(xì)胞增殖、分化和凋亡過程中各自起著不同作用。目前已知19個死亡受體中主要有：腫瘤壞死因子（TNFR－1）、CD40L、CD27L、Fas等。FADD主要參與Fas／Fa sL途徑和TNFR－1途徑細(xì)胞凋亡，是信號傳遞中的銜接蛋白。但有研究發(fā)現(xiàn)FADD也是TRAIL途徑細(xì)胞凋亡的銜接蛋白［10］。

圖1 人類、小鼠、大鼠、黑猩猩、松鼠猴、綠狒狒、雞、牛、斑馬魚FADD核酸保守序列分析

3.1.1 FADD參與Fas／FasL途徑細(xì)胞凋亡 Fas基因位于牛26號染色體長臂（26q13），基因編碼產(chǎn)物為45KD I型跨膜蛋白，主要分布于胸腺細(xì)胞、外周活化T、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和部分組織細(xì)胞。Fas配體（Fas Ligand，F(xiàn)asL）是40KD II型跨膜蛋白，主要表達(dá)并存在于T、B淋巴細(xì)胞表面，亦可被釋放至胞外形成可溶性功能活性分子［11，12］。Fas／FasL途徑誘導(dǎo)免疫細(xì)胞、生殖組織細(xì)胞等多數(shù)細(xì)胞凋亡，在維持組織正常發(fā)育、控制免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)機體生理平衡中起重要作用。

FADD參與Fas／FasL途徑細(xì)胞凋亡過程是：表面存在Fas蛋白受體的細(xì)胞與FasL結(jié)合，形成三聚體并在細(xì)胞內(nèi)開始募集FADD，即Fas細(xì)胞內(nèi)的DD與FADD的DD高度同源并反向平行連接。一旦FADD被激活，F(xiàn)ADD的DED會與細(xì)胞內(nèi)游離前體caspase－8或少數(shù)前體caspase－10的DED結(jié)合，至此以上蛋白（Fas的 DD、FADD、procaspase－8，－10）形成的三聚體被稱為DISC（見圖2）。

前體caspase－8和前體caspase－10經(jīng)過修飾形成caspase－8和caspase－10，會在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列的caspase級聯(lián)反應(yīng)［13，14］，進(jìn)而細(xì)胞發(fā)生凋亡。但胞內(nèi)游離的c－FLIP（cellular FLICE－inhibitor protein）的DED也與FADD的DED存在高度同源性，因此會和前體caspase－8競爭結(jié)合，抑制細(xì)胞凋亡［15，16］（見圖3）。

圖2 Fas／FasL誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中，三種復(fù)合體組成及功能

研究發(fā)現(xiàn)，胞質(zhì)內(nèi)脫離Fas后的FADD與前體caspase－8、c－FLIP共同形成的復(fù)合體具有放大通路凋亡信號作用［13］，作用機制有待進(jìn)一步的研究。

3.1.2 FADD參與 TNF－R1途徑細(xì)胞凋亡 牛TNF基因位于22號染色體長臂（22q23），編碼蛋白為234個氨基酸單位II型跨膜蛋白。表達(dá)于包括淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞等多數(shù)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞受到脂多糖、細(xì)菌毒素或白介素的刺激時，會大量表達(dá)。皮膚受到損傷出現(xiàn)炎癥時，肥大細(xì)胞大量分泌前體TNF。TNF－R1途徑細(xì)胞凋亡在先天免疫、炎癥發(fā)生、抗腫瘤細(xì)胞等中起重要作用。

圖3 FADD參與Fas／Fasl誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

TNF－R1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡分為兩個步驟：首先，細(xì)胞膜上受體蛋白TNF－R1在外源因子TNFα的刺激，細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)會募集形成TNF－R1－TRADDTRAF2－RIP復(fù)合體，激活 NF－κB細(xì)胞存活信號。在細(xì)胞執(zhí)行完生命活動后，進(jìn)行第二個步奏，上述復(fù)合體從細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)脫落，在胞質(zhì)內(nèi)形成TRADDTRAF2－RIP－FADD－Procaspase－8，－10復(fù)合體［13，17］。前體caspase－8和前體caspase－10經(jīng)過修飾形成caspase－8和caspase－10之后會在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列的caspase級聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞發(fā)生凋亡。

3.1.3 FADD參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑細(xì)胞凋亡 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）是細(xì)胞抵抗不良外界刺激的重要機制，也是應(yīng)激損傷細(xì)胞的重要機制［18］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能激活細(xì)胞保護(hù)機制，目前發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸、氧化應(yīng)激、鈣離子代謝紊亂等都能引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激級聯(lián)反應(yīng)［19］。但應(yīng)激過度時，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。實驗證明，F(xiàn)ADD參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑細(xì)胞凋亡。在衣霉素作用下FADD被募集至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與RTN3相互作用，激活FADD依賴型caspase－8、－9級聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡。與此同時，Bid被切割引起細(xì)胞色素C從線粒體中釋放，也能引起細(xì)胞凋亡［20］。由此可以看出FADD參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的細(xì)胞凋亡，與線粒體途徑細(xì)胞凋亡也存在聯(lián)系。

3.2 FADD與T淋巴細(xì)胞增殖

除了介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的生理功能外，F(xiàn)ADD在T淋巴細(xì)胞增殖中起著重要作用［21］。實驗證明，F(xiàn)ADD隱性突變小鼠T淋巴細(xì)胞由于凋亡而活性受到抑制［22］。又有實驗證明5周大FADD基因敲除小鼠與野生型小鼠相比，胸腺細(xì)胞CD4＋CD8＋量顯著減少，并且T淋巴細(xì)胞有絲分裂過程受到抑制［13］。

FADD S－191被天冬氨酸取代后得到的轉(zhuǎn)基因小鼠FADD（S191D），其FADD蛋白處于一種模擬的永久磷酸化狀態(tài)。這樣的小鼠其發(fā)育過程不正常，表現(xiàn)出了和免疫系統(tǒng)FADD缺失的小鼠相似的表型，小鼠能存活但表現(xiàn)出貧血和脾大，只有很少的CD4＋CD8＋胸腺細(xì)胞，而其免疫系統(tǒng)發(fā)育方面的問題也暗示了增殖的缺陷。

有研究證明，在T細(xì)胞中條件性敲除caspase－8顯示出與FADD相似的T細(xì)胞增殖缺陷。T細(xì)胞條件性敲除c－FLIP也能導(dǎo)致相似的T細(xì)胞增殖缺陷。因此，F(xiàn)ADD、caspase－8和c－FLIP不僅協(xié)同參與細(xì)胞凋亡，同時也參與促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖過程。所以，有待于進(jìn)一步的實驗證明依賴FADD途徑T細(xì)胞增殖的分子機制，才能全面的了解FADD的生理功能。

3.3 FADD與組織融合及胚胎發(fā)育

在胚胎發(fā)育過程中，組織融合對個體生物器官的形成，如：神經(jīng)管、上顎、眼裂等起著重要作用。組織融合相關(guān)調(diào)控基因如果發(fā)生缺失或突變，就會引起先天畸形等癥狀。

研究表明，在FADD缺失的發(fā)育胚胎中，細(xì)胞表現(xiàn)為增殖能力增強、RIP1／RIP3調(diào)控的程序性壞死途徑激活、發(fā)育過程中出現(xiàn)眼裂無法閉合的現(xiàn)象。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADD基因的表達(dá)受細(xì)胞內(nèi)Pax2因子和Vax2因子的調(diào)控。通過對大鼠FADD基因編碼區(qū)上游序列分析，發(fā)現(xiàn)了兩個Pax2因子結(jié)合位點（位于－381、－158）和一個Vax2蛋白因子的結(jié)合位點（位于－246）。野生型發(fā)育胚胎在發(fā)育過程中，Pax2因子與Vax2因子會結(jié)合到FADD基因調(diào)控區(qū)的相關(guān)位點，使FADD基因進(jìn)行正常轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，保證了胚胎組織眼部發(fā)育融合的正常發(fā)生。如果胚胎細(xì)胞中Pax2或Vax2缺失，會導(dǎo)致FADD表達(dá)量不足，引起RIP1／RIP3介導(dǎo)的程序性壞死途徑激活，眼裂無法正常閉合。因此以上事實說明FADD是Pax2與Vax2的下游目的基因，是調(diào)控眼部組織融合的分子開關(guān)［23］。又已知FADD－caspase－cFLIP復(fù)合體在胚胎發(fā)育過程中，阻止RIP3介導(dǎo)的程序性細(xì)胞凋亡［24］，故推斷此為FADD阻止眼裂非正常融合的分子機制。

上述事實說明FADD參與胚胎發(fā)育過程中的組織融合，又有實驗證實FADD基因缺失的小鼠胚胎在形成后11.5d 就會死亡［25］，且該過程與caspase－8，－10無關(guān)，由此推測在胚胎發(fā)育過程中FADD不僅參與凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同樣參與非凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

3.4 FADD與炎癥發(fā)生

炎癥是血管組織對有害刺激如：病原體、受損細(xì)胞、刺激物等的一種防御性反應(yīng)，并通過除去有害刺激和啟動愈合程序，使生物體受到保護(hù)的一種機制。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動的防御反應(yīng)，但是有的時候，炎癥也是有害的，例如對人體自身組織的攻擊、發(fā)生在透明組織的炎癥等等。

炎癥的發(fā)生主要是通過三個不同信號通路：JAK－STAT、MAPK、NF－κB［26］。其中，F(xiàn)ADD 對NF－κB途徑的炎癥發(fā)生具有抑制和促進(jìn)兩種相反作用。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，NF－κB通路的形成需要細(xì)胞膜表面的受體激活，這些受體包括：Toll樣受體4（Toll－like receptor 4，TLR4）、白介素1受體（interleukin 1receptor，IL－1R）。在熱休克蛋白60（HSP60）、纖連蛋白 A（Fibonectin A）、透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid）等作用下，激活 TLR4受體；在白介素1β作用下，激活I(lǐng)L－1R受體。隨著上述受體的激活，細(xì)胞內(nèi)MyD88蛋白與IRAK蛋白結(jié)合，標(biāo)志著NF－κB途徑炎癥發(fā)生，分泌白介素1、白介素6、白介素8、TNFα等。當(dāng)細(xì)胞中存在FADD蛋白時會與IRAK競爭結(jié)合MyD88，從而抑制炎癥的發(fā)生。

圖4 FADD已知生物學(xué)功能

但FADD蛋白在TNF－R1和Fas介導(dǎo)的NF－κB途徑中同樣起著關(guān)鍵作用［13，27］。實驗證明，TNF－α是重要的促炎因子，在缺失FADD蛋白細(xì)胞中TNFR1和Fas介導(dǎo)的NF－κB途徑受到徹底抑制。并且Fas－FADD復(fù)合體過表達(dá)會引起細(xì)胞調(diào)亡和炎癥的發(fā)生。

FADD除了參與上述兩種炎癥發(fā)生途徑外，在RIP3介導(dǎo)的細(xì)胞壞死途徑而引發(fā)的慢性腸炎中起抑制作用［28，29］。以上事實證明FADD蛋白在炎癥發(fā)生過程中存在于多種途徑，并扮演不同的角色。現(xiàn)已明確部分細(xì)胞只存在某一種通路，不同通路間存在相互作用，但機體如何協(xié)調(diào)FADD在各通路中的作用機制目前尚不明確。所以，亟待實驗進(jìn)一步證明。

4 展望

在科技水平日益發(fā)達(dá)的今天，各種新技術(shù)手段對FADD蛋白的深入研究起到了積極作用。通過10年左右的研究，不斷地發(fā)現(xiàn)FADD如何作為一個多功能蛋白在基因?qū)用?、蛋白質(zhì)層面對機體生理功能的影響。圖4描述的是以FADD為中心的相關(guān)生物學(xué)功能。從圖中可以看出FADD有關(guān)的生物學(xué)功能并非孤立存在，而是具有內(nèi)在聯(lián)系。不同種類細(xì)胞、不同發(fā)育階段細(xì)胞、不同外界刺激等這些變量是FADD在細(xì)胞中具有不同生物學(xué)功能、介導(dǎo)不同信號通路的根本原因。盡管國內(nèi)外研究者對FADD的了解日漸加深，但關(guān)于牛FADD基因的相關(guān)報道不多見。能否將候選基因FADD作為肉牛肉質(zhì)和胴體性狀遺傳標(biāo)記還是一個亟待解決的問題。

焦裴等曾提出FADD上游蛋白FAS基因型可能與肉牛肉質(zhì)和胴體相關(guān)，因此在今后的研究中根據(jù)FADD基因的多態(tài)性來判斷其基因型，找出各種基因型與肉牛肉質(zhì)和胴體之間的相關(guān)性從而將分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用到育種和生產(chǎn)中去。

［1］ Zhang Jianke and Astar Winoto.A Mouse Fas－Associated Protein with Homology to the Human Mort1／FADD Ptotein Is Essential for Fas－Induced Apoptosis［J］.Molechlat and Cellular Ciology，1996JUNE，16（6）：2756－2763.

［2］ Huang B H，Matthias E，Edward TO，et al.NMR structure and mutagenesis of the Fas（APO－1／CD95）death domain［J］.Nature，1996，384（19／26）：638－641.

［3］ Paul E C，Cristinel S，Wei YF，et al.The Structure of FADD and Its Mode of Interaction with Procaspase－8［J］.Molecular Cell，2006，22（5）：599－610.

［4］ Wang S，Xia P，Shi L，et al.FADD cleavage by NK cell granzyme M enhances its self－association to facilitate procaspase－8recruitment for auto－processing leading to caspase cascade［J］.CELL DEATH AND DIFFERENTATION，2012，19（4）：605－615.

［5］ Hua Z C，Sue J S，Chulho K，et al.A Function of Fas－Associated Death Domain Protein in Cell Cycle Progression Localized to a Single Amino Acid at Its C－Terminal Region［J］.Immunity，2003，18（4）：513－521.

［6］ Zhang J，Zhang D P，Hua Z C.FADD and its Phosphorylation［J］.IUBMB Life，2004JULY，56（7）：395－401.

［7］ Elizabeth C A，Christine F，Benjamin B，et al.Molecular Cell Phosphorylation of FADD at Serine 194by CKIαRegulates Its Nonapoptotic Activities［J］.2005，19（3）：321－332.

［8］ Jang Moon－Sun，Su－Jin Lee，Nam Sook Kang，et al.Cooperative Phosphorylation of FADD by Aur－A and Plk1in Response to Taxol Triggers Both Apoptotic and Necrotic Cell Death［J］.CANCER RESEARCH，2011，71（23）：7207－7215.

［9］ Jang M S，Lee S J，Kim C J，et al.Phosphorylation by polo－like kinase 1induces the tumor－suppressing activity of FADD［J］.Oncogene，2011，30（4）：471－481.

［10］ Pascal S，Margot T，Kim B，et al.TRAIL Receptors 1（DR4）and 2（DR5）Signal FADD－Dependent Apoptosis and Activate NF－kB［J］.Immunity，1997，7：831－836.

［11］ 袁 紅.Fas／FasL 與凋亡研究進(jìn)展［J］.Foreign Medical Sciences，2000，20（1）：26－28.

［12］ 朱錫華.Fas系統(tǒng)研究進(jìn)展［J］.中華微生物和免疫學(xué)雜志，1996，16（2）：77－82.

［13］ Marta M，Arul M C，F(xiàn)rank C K，et al.FLICE，A Novel FADD－Homologous ICE／CED－3－like Protease，Is Recruited to the CD95 （Fas／APO－1）Death－Inducing Signaling Complex［J］.Cell，1996，（85）：817－827.

［14］ Medema J P，Scaffidi C，F(xiàn)rank C K，et al.FLICE is activated by association with the CD95death－inducing signaling complex（DISC）［J］.The EMBO Journal，1997，16（10）：2794－2804.

［15］ Lea Tourneur and Gilles Chiocchia.FADD：a regulator of life and death.Cell.2010，31（7）：260－269.

［16］ Safa A R.c－FLIP，A MASTER ANTI－APOPTOTIC REGULATOR［J］.Experimental oncology，2012，34（3）：176－184.

［17］ Olivier Micheau and Jürg Tschopp.Induction of TNF Receptor I－Mediated Apoptosis via Two Sequential Signaling Complexes［J］.Cell，2003，（114）：181－190.

［18］ 項 榮，譚志平，林云婷，等.RTN3與細(xì)胞凋亡［J］.生命科學(xué)研究，2010，14（1）：80－84.

［19］ 李載權(quán)，周愛儒，唐朝樞.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)分子機理研究進(jìn)展［J］.中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報，2004，20（3）：283－288.

［20］ Rong X，Liu Y L，Zhu L，et al.Adaptor FADD is recruited by RTN3／HAP in ER－bound signaling complexes［J］.Apoptosis，2006，（11）：1923－1932.

［21］ Zhang J K，Cado D，Chen A，et al.Fas－mediated apoptosis and activation－induced T－cell proliferation are defective in mice lacking FADD／Mort1［J］.Nature，1998，392（19）：296－300.

［22］ Kim N，Alan W H，Mary L B，et al.A dominant interfering mutant of FADD／MORT1enhances deletion of auto reactive thymocytes and inhibits proliferation of mature T lymphocytes［J］.The EMBO Journal，1998，17（3）：706－718.

［23］ Ishaq A V，Todd F，Shannon D，et al.Pax2regulates a FADD－dependent molecular switch that drives tissue fusion during eye development［J］.Human Molecular Genetics，2012，21（10）：2357－2369.

［24］ Christopher P D，Andrew O，Ricardo W，et al.Survival Func－tion of the FADD－CASPASE－8－cFLIPL Complex［J］.Cell，2012，1（5）：401－407.

［25］ Yeh W C，Pompa J L，McCurrach M E，et al.FADD：essential for embryo development and signaling from some，but not all，inducers of apoptosis［J］.Science，1998，279（5358）：1954－8.

［26］ 劉 輝，姚詠明.細(xì)胞內(nèi)炎癥信號通路交匯作用研究進(jìn)展［J］.中國病理生理雜志，2005，21（8）：1607－1613.

［27］ Bruno S，Pedro R，Serge L.Toll－like receptors＇two－edged sword：when immunity meets apoptosis［J］.2007，37（12）：3311－3318.

［28］ Welz P S，Wullaert A，Vlantis K，et al.FADD prevents RIP3－mediated epithelial cell necrosis and chronic intestinal inflammation［J］.Nature，2011，477（15）：330－335.

［29］ Marion C B，Daniela P，Welz PS，et al.The Adaptor Protein FADD Protects Epidermal Keratinocytes from Necroptosis In Vivo and Prevents Skin Inflammation［J］.Immunity，2011，35（4）：572－582.