柯秀梅，楊榮平，梁旭明

1成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，成都 611137;2重慶市中藥研究院重慶市中藥資源重點實驗室，重慶 400065

姜黃素(Curcumin)是從姜科植物Curcuma longa L.的塊根或根莖中提取的一種多酚類物質(zhì)。近年來，大量研究表明，姜黃素具有抑制血管生成的抗腫瘤［1-4］，抑制促炎性細胞因子 TNFα、ILα 等的抗炎［5-7］，改善心臟功能的防治心血管系統(tǒng)疾病如心衰［7-12］等多種藥理作用［13-20］。姜黃素難溶于水，體內(nèi)吸收差，口服給藥的相對生物利用度低等性質(zhì)限制了其臨床應(yīng)用，如何提高溶解度，以獲得生物利用度高、服用劑量小的高效制劑已經(jīng)成為近年來國內(nèi)外的研究熱點。目前增加姜黃素的溶解度主要體現(xiàn)在提取過程和制劑過程的增溶，提取過程是為了提高藥材中姜黃素的提取率，制劑過程則是為了增加患者服藥后的生物利用度。通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，本文對姜黃素提取過程和制劑過程增溶方法研究的最新進展進行綜述。

1 姜黃素提取過程的增溶技術(shù)

1.1 提取液中加表面活性劑

姜黃素不溶于水，常用乙醇提取。而表面活性劑能提高植物有效成分的提取率［21］，這主要是表面活性劑對植物粉末不僅有潤濕作用，還能促進提取溶劑的滲透作用，且對提取的有效成分有增溶作用。韓剛等［22］在50%乙醇提取姜黃素的過程中加入不同的表面活性劑，結(jié)果表明，0.5%十二烷基硫酸鈉(SDS)可使姜黃素提取率提高16%。然而，一般認為口服非離子表面活性劑無毒性，但離子表面活性劑有較大毒性。一般而言，按其毒性大小排列:陽離子表面活性劑＞兩性離子表面活性劑＞陰離子表面活性劑＞非離子表面活性劑。該增溶方法涉及不同類型的表面活性劑及其殘留量的毒性控制問題。

1.2 復(fù)方配伍增溶

有些藥物含有天然表面活性劑成分，能增加姜黃素和生物堿等成分的溶解度，如甘草中的甘草酸。韓剛［23］等研究了甘草對姜黃素提取率的影響，結(jié)果表明，甘草中的甘草酸能提高姜黃素的提取率;30%乙醇為提取溶劑時，甘草與姜黃(1∶1)混合，姜黃素提取率可增加一倍［24］。其機理是，甘草酸一端含有極性較強的糖基，另一端為三萜環(huán)，屬于天然表面活性劑，對于一些難溶性藥物可以產(chǎn)生增溶作用。根據(jù)處方配伍，選擇適當?shù)呐c姜黃合煎的藥物，可提高姜黃素的提取率，但并非所有含有姜黃素成分的處方中都配伍有含表面活性劑成分的藥物，藥物處方限制了這一應(yīng)用。

1.3 酶法

在藥用植物活性成分提取過程中，可選用適當?shù)拿缸饔糜谥参锊牧希缋w維素酶、果膠酶等能降解姜黃細胞壁及細胞間質(zhì)中的纖維素、半纖維素、果膠等物質(zhì)，從而使得細胞壁和細胞間質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生局部疏松、膨脹、甚至崩潰等的變化，進而增大細胞內(nèi)有效成分向提取介質(zhì)擴散的傳質(zhì)面積，減小傳質(zhì)阻力，以提高姜黃素提取率。董海麗［25］等以酶法提取姜黃中姜黃素，與傳統(tǒng)浸提工藝相比，收率提高了8.1%。李元波［26］等采用酶預(yù)處理實驗，與乙醇回流法相比，酶預(yù)處理法姜黃素的提取率提高了15%。而酶解植物細胞壁的過程中，在提高目標成分溶出的同時，也增加了其他成分的溶出，為后續(xù)的除雜及制劑成型帶來困擾。

2 姜黃素制劑過程的增溶技術(shù)

2.1 反膠束體系增溶

兩親性分子(如表面活性劑)濃度超過臨界膠束濃度(CMC)后，則在非水溶液中形成親水基團向內(nèi)、疏水基團向外的反膠束。反膠束作為藥物載體，可將疏水性藥物如姜黃素裝載于疏水核內(nèi)，以增加藥物的穩(wěn)定性，提高生物利用度。顏秀花［27］等對姜黃素進行了反膠束增溶和穩(wěn)定性試驗，結(jié)果表明:在所考察的2種表面活性劑與乙醇形成的不同配比的反膠束中，對姜黃素增溶的最佳配比都是1∶2(表面活性劑∶乙醇);而在60℃時，EL-35(乳化劑)與乙醇以1∶2的配比形成的反膠束對姜黃素的增溶量達到了最大，最大值為34.198 mg/g，且穩(wěn)定性好?？苎┈摚?8］等考察了陰離子表面活性劑與三種鉗段式共聚物形成的混合膠束對姜黃素的增溶作用，結(jié)果表明，混合膠束的增溶效果明顯，并隨著高聚物疏水性的增大，混合膠束對姜黃素的增溶量最大，且穩(wěn)定性大大增強。由此可知，使用表面活性劑增溶時，要達到最佳效果，不僅需考察表面活性劑的種類，兩親性分子物質(zhì)的用量也是關(guān)鍵，當膠束體系的增溶效果不佳時，可考慮用反膠束和混合膠束體系。但該方法存在膠束貯存不穩(wěn)定及表面活性劑有毒等問題。

2.2 固體分散技術(shù)增溶

固體分散物指固體藥物，特別是難溶性藥物的分散技術(shù)，即藥物以分子、膠體、無定型或微晶狀態(tài)均勻分散在某一固體載體中所形成的分散體系［29］。關(guān)輝［30］、韓剛［31］等的研究表明，姜黃素的固體分散體能提高其溶解度。許東暉［32］、劉鈺［33］等的研究表明，聚維酮(PVP)k30制備的固體分散體能顯著提高姜黃素的溶出度;黃秀旺［34］等研究表明，姜黃素原料藥的溶解度低于0.125 mg/L，其固體分散體(姜黃素∶PVPk30=1∶6)的溶解度為 66.28 g/L(以姜黃素計)，比姜黃素原料藥的溶解度提高530240倍，增溶效果極為顯著。劉延敏［35］等的研究表明，由姜黃素與聚乙二醇6000(PEG6000)制備的固體分散體，提高了姜黃素體外溶出度，有利于姜黃素在體內(nèi)的吸收。由此可知，固體分散技術(shù)是增加藥物分散度、溶解度和溶出速率，提高相對生物利用度的一種有效手段。然而，固體分散體中藥物的分散狀態(tài)多為分子狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)及無定型態(tài)、膠體和微晶等熱力學(xué)亞穩(wěn)定狀態(tài)，有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定藥物結(jié)晶的趨勢，還有制劑的老化問題等，這在很大程度上限制了固體分散技術(shù)的實際應(yīng)用，解決該問題有待進一步的深入研究。

2.3 包合技術(shù)增溶

由于姜黃素在酸性和生理條件下的水溶性差，堿性條件下易快速水解，對光敏感、易降解［36］，極大地限制了其臨床應(yīng)用。近年來多有將其與環(huán)糊精(CD)形成包合物的研究報道。B.Venkatesh［37］、Bo Tang［38］、張晴龍［39］等的研究表明，包合技術(shù)能明顯提高姜黃素在水中的溶解度。Tonnesen［40］、楊亮［41］等的研究表明，環(huán)糊精-姜黃素復(fù)合物能極大地提高姜黃素在水中的溶解度。李香［42］等研究了β-環(huán)糊精及其衍生物對姜黃素的增溶作用，結(jié)果表明，β-環(huán)糊精及其衍生物的包合物都能增溶姜黃素，其中HP-β-CD與β-CDS的包合物增溶作用最好。其機理是，環(huán)糊精為中空圓筒形結(jié)構(gòu)，筒內(nèi)是疏水區(qū)，可使形狀和大小合適的疏水性有機分子或官能團嵌入，形成包絡(luò)物，圓筒外是葡萄糖多羥基組成的親水區(qū)，有親水性，能提高難溶物質(zhì)的溶解度。但該增溶方法受包合率和穩(wěn)定性不高的限制，且受時間、反應(yīng)溫度和攪拌時間等因素的影響。

2.4 微乳增溶

微乳是由水、油和兩性分子組成的光學(xué)上均一、熱力學(xué)上穩(wěn)定的液態(tài)溶液。近年來的研究表明，微乳作為納米乳劑口服藥物的載體，可以增加疏水性藥物的溶解度、促進胃腸道吸收。崔晶、翟光喜［43，44］等的研究表明，姜黃素制成微乳液后，其溶解度明顯增大。但該增溶方法仍有不足。首先，使用了大量表面活性劑和助表面活性劑［45］的微乳制劑，增加了其使用的安全隱患;其次，微乳稀釋時常會因原各相比例的改變，不再處于微乳區(qū)而遭到破壞。故口服或靜脈注射后，微乳被大量的胃液和血液迅速稀釋后，如何保持微乳乳滴形態(tài)的完整和性質(zhì)的穩(wěn)定，亦是關(guān)鍵;且，微乳制劑載藥量低，對一些需大劑量給藥的藥物并不適用。

2.5 脂質(zhì)體增溶

脂質(zhì)體又稱類脂小球、液晶微囊，是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀載體制劑。脂質(zhì)體包裹技術(shù)可解決脂溶性藥物不易溶于水的難題［46］。由于姜黃素脂溶性好，故脂質(zhì)體可作為姜黃素的載體。將姜黃素制成脂質(zhì)體，可以明顯改善其水溶性，提高生物利用度［47，48］。雖然藥物脂質(zhì)體方面的研究已取得了一定成果，但仍有許多問題需要解決，如脂質(zhì)體的貯存穩(wěn)定性欠佳、生產(chǎn)重現(xiàn)性差、包裹率低和在體外藥物從脂質(zhì)體中迅速滲漏或在體內(nèi)未到達靶組織前脂質(zhì)體滲漏等方面還有待改進。

2.6 自乳化增溶

將油、表面活性劑、助表面活性劑以及藥物在環(huán)境溫度(通常指37℃ 左右)條件下，通過溫和地攪拌混合在一起，加入水相進行稀釋后自發(fā)形成的一種水包油型的均一液體［49］。姜黃素自乳化劑給藥系統(tǒng)是由姜黃素、表面活性劑、助表面活性劑、油相及固體吸附劑組成的，可制成膠囊或顆粒劑，用于口服給藥，進入體內(nèi)后在胃腸液的作用下可自微乳化形成100 nm以下的納米粒徑的液滴，可增大姜黃素的溶解度、促進其在胃腸道的吸收以提高相對生物利用度。王云紅［50］等的研究表明，姜黃素自乳化制劑的溶解度為1.93 mg/mL，比在水中的溶解度提高最少140.26倍。雖然自乳化對姜黃素有很好的增溶作用，可顯著提高其生物利用度，但其存在的問題限制了它的應(yīng)用。一是，多數(shù)自乳化制劑在輕微攪拌下很容易在水中形成自乳化乳劑，但在胃液中自乳化的效果較差，說明酸性環(huán)境下氫離子對自乳化的影響很大;二是，目前自乳化所用輔料多為液體，只能做成軟膠囊形式給藥，制劑中膠液、藥液的溫度、滴頭的大小、滴制速度等因素都會影響軟膠囊的質(zhì)量，而且輔料中的油脂很容易氧化變質(zhì)，因此自乳化的包裝和儲存對濕度、溫度要求比較高，制劑成本較高。

2.7 水溶性姜黃復(fù)合鹽增溶

姜黃素的低溶解度、低滲透性導(dǎo)致了其低生物利用度［51，52］，極大地限制了其臨床應(yīng)用。據(jù)構(gòu)-效關(guān)系的研究，有專利［53］報道，可將其制成水溶性姜黃素復(fù)合鹽，以增大在水中的溶解度。

2.8 磷脂復(fù)合物增溶

磷脂是生物膜的主要成分，常與蛋白質(zhì)、糖脂等共同構(gòu)成生物脂質(zhì)雙分子層。以磷脂為主要材料的藥物載體磷脂復(fù)合物，能達到改善藥物性質(zhì)，增強吸收，延長作用時間，從而提高生物利用度，降低不良反應(yīng)的作用。張繼芬等［54］研究表明，姜黃素的磷脂復(fù)合物能促進姜黃素的腸吸收，其促吸收效果較原料藥提高了17.60倍。

以上綜述了姜黃素的增溶方法及各方法的優(yōu)缺點，各方法的增溶效果見表1，各方法的優(yōu)劣對比見表2。

表1 各增溶方法的增溶效果統(tǒng)計Table 1 The Statistics of Solubilizing effect on Various Solubilization Methods

表2 各增溶方法的優(yōu)劣對比Table 2 The Contrast of Advantages and Disadvantages on Various Solubilization Methods

以上綜述了姜黃素的增溶方法，但僅為增溶，若不僅限于增溶，還為了增效(增加生物利用度)，還應(yīng)考慮劑型因素、給藥途徑、輔料的性質(zhì)與用量等。

3 展望

目前，除以上所述增溶技術(shù)外，難溶性藥物的增溶新技術(shù)還有:①主藥分子結(jié)構(gòu)中導(dǎo)入親水基團:在難溶性藥物分子結(jié)構(gòu)中導(dǎo)入親水基團亦能提高其溶出度，如甲砜霉素微溶于水，導(dǎo)入甘氨酸成酯后，其鹽酸鹽成為高水溶性的甲砜霉素衍生物。姜黃素具有酚羥基、碳碳雙鍵和酮基等多種基團的結(jié)構(gòu)，能與多種物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可在其分子結(jié)構(gòu)中導(dǎo)入親水基團，以增加其溶解度。②超微粉碎技術(shù):由Fick’s擴散定律可知，一定溫度下藥物的溶出度和溶出速率與其比表面積成正比，藥物粒度的大小可以直接影響藥物溶出度和溶出速率，進而影響到臨床療效。藥物的比表面積隨其粒徑的降低而增大，藥物與介質(zhì)的有效接觸面積亦增加，進而提高其溶出度與溶出速率?？蓹C械粉碎姜黃素以使其達到超微的粉碎程度，進而增加其溶出度。③加入樹狀大分子增溶劑:樹狀大分子，是通過多官能團逐步重復(fù)的一系列基團反應(yīng)而成(非傳統(tǒng)的聚合方法)的表面高官能度、無免疫原性、低毒性以及可通過尿液和糞便形式排出體外等優(yōu)點使其極有希望成為新一代的藥物載體和親脂性藥物的增溶劑。若藥物能通過某種作用結(jié)合到樹狀大分子的表面，則可增加其溶解度。聚酰胺-胺樹狀大分子可作為親脂性弱酸性藥物的增溶劑，如姜黃素。④共研磨技術(shù):即藥物與輔料共同研磨的技術(shù)，它能改變藥物的結(jié)晶度、增加比表面積、改善可潤濕性等進而促進難溶性藥物的溶出，該技術(shù)具有簡便易行、成本低廉及效果明顯等優(yōu)點?？蛇x擇合適的輔料(如PEG6000等)與姜黃素共同研磨以促進其溶出，增加其生物利用度。此外，還有固液壓縮技術(shù)等。

姜黃素的溶解性差是制約其臨床應(yīng)用的瓶頸問題。而隨著制劑技術(shù)研究的不斷深入，各種新的增溶技術(shù)得到廣泛應(yīng)用，顯示出較好前景，為姜黃素的增溶研究及應(yīng)用提供了良好背景。但現(xiàn)有增溶方法大多數(shù)僅以姜黃素在水中的溶解度為評價指標，較少關(guān)注增溶后藥物釋放規(guī)律、吸收等環(huán)節(jié)的劇烈變化引起的不良反應(yīng);溶解度的增加是否帶來藥理效應(yīng)的增加，這些問題均值得進一步研究。因此，有必要從制劑學(xué)角度、生物藥劑學(xué)角度、藥效學(xué)角度多指標綜合評價姜黃素增溶方法的安全性與合理性，服務(wù)于臨床應(yīng)用。

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