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      巴西綠蜂膠主要生物活性成分的研究進(jìn)展

      2013-10-25 10:23:02張翠平胡福良
      關(guān)鍵詞:蜂膠巴西小鼠

      王 凱,張翠平,胡福良

      浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院,杭州 310058

      阿替匹林 C(artepillin C,3,5-二異戊烯基-4-羥基肉桂酸),巴西綠蜂膠中的主要活性酚酸類物質(zhì),化學(xué)式為:3-[4-羥基-3,5-二(3-甲基-2-丁烯基)苯基]-2-(E)-丙烯酸,分子量為300.40。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1所示。

      圖1 阿替匹林C的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of artepillin C

      阿替匹林C首先由Bohlmann和Jakupovic于1979年從菊花(Flourensia heterolepis)中分離出來(lái)[1],后來(lái)在菊科植物 Baccharis[2]和 Relhania[3]中也發(fā)現(xiàn)該成分,特別是在酒神菊屬植物(Baccharis dracunculifolia)中的含量特別高[4-6]。

      巴西綠蜂膠是目前產(chǎn)量最高、研究最多的巴西蜂膠,諸多研究證實(shí)巴西綠蜂膠具有降血脂、降血糖、抗炎及抑制血管生成等多種藥理活性[7-10],現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于保健食品、藥品和化妝品等行業(yè)中。巴西綠蜂膠的主要植物來(lái)源是酒神菊屬植物B.dracunculifolia DC[11],因此,巴西綠蜂膠中阿替匹林 C的含量較高。隨著對(duì)巴西綠蜂膠研究的逐步深入,針對(duì)阿替匹林C在蜂膠質(zhì)量控制、生物學(xué)活性、分離純化以及人工合成等方面的研究也得到了較為廣泛的開(kāi)展。

      1 在蜂膠質(zhì)量控制中的應(yīng)用

      阿替匹林C不僅是巴西綠蜂膠的主要活性成分之一,而且是巴西綠蜂膠的代表性成分。Kumazawa等[12]對(duì)阿根廷、澳大利亞、巴西、保加利亞、智利、中國(guó)、匈牙利、新西蘭、南非、泰國(guó)、烏克蘭、烏拉圭、美國(guó)和烏茲別克斯坦等地的蜂膠進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果僅在巴西蜂膠中檢測(cè)到阿替匹林C,而且含量較高,在乙醇提取物中的含量達(dá)43.9 mg/g。但是,阿替匹林C在巴西蜂膠中的含量受地理來(lái)源和植物來(lái)源影響較大。Matsuda和Muradiam測(cè)定了巴西不同地區(qū)收集的33個(gè)蜂膠樣本中阿替匹林C的含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)樣本間的含量差異較大,含量范圍從0%至11%不等。從巴西東南部采集的樣本中阿替匹林C的含量最為豐富(通常在5% ~11%),而從東北部采集的樣本中卻基本不含阿替匹林C[13],這是因?yàn)榘臀骶G蜂膠的主要膠源植物酒神菊在巴西東北部基本沒(méi)有分布。此外,巴西綠蜂膠中阿替匹林C含量受季節(jié)影響明顯,春夏季采集的綠蜂膠中阿替匹林C含量明顯高于秋冬季采集的蜂膠[14]。

      由于阿替匹林C是巴西綠蜂膠的代表性成分,阿替匹林C的有無(wú)是確定巴西綠蜂膠真實(shí)性的主要依據(jù),而且其含量高低是評(píng)價(jià)巴西綠蜂膠質(zhì)量?jī)?yōu)劣的主要指標(biāo)。Gardana等[15]建立了同時(shí)測(cè)定57種類黃酮或酚酸的HPLC-MS/MS法方法,對(duì)歐洲、中國(guó)和阿根廷的蜂膠進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)類黃酮含量的高低是評(píng)價(jià)歐洲、中國(guó)和阿根廷蜂膠質(zhì)量好壞的重要指標(biāo)。但是,巴西綠蜂膠中類黃酮含量相對(duì)較低,而酚酸含量較高,特別是阿替匹林C是目前評(píng)價(jià)巴西綠蜂膠質(zhì)量?jī)?yōu)劣的主要指標(biāo)。韓利文等[16]建立了反相高效液相色譜法測(cè)定蜂膠中阿替匹林C含量的方法,為巴西綠蜂膠的質(zhì)量評(píng)價(jià)提供了更加簡(jiǎn)單易行的方法。

      2 分離純化與人工合成

      阿替匹林C是巴西綠蜂膠中最主要生物學(xué)活性成分之一,也是巴西綠蜂膠最重要的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo),因此,其純品的獲得不僅有利于其藥理活性的深入研究,也為巴西綠蜂膠質(zhì)量控制提供參考。目前,已從巴西綠蜂膠中分離純化出阿替匹林C,市場(chǎng)上也有人工合成的阿替匹林C。

      2.1 分離純化

      Chang等[17]采用超臨界二氧化碳萃取法分離巴西綠蜂膠中的阿替匹林C,實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明萃取溫度、乙酸乙酯添加率是影響阿替匹林C回收率和純度的重要因素。當(dāng)采用溫度50℃(323K)、6%乙酸乙酯添加量時(shí),阿替匹林 C的回收率最佳,為13.9%。阿替匹林C在SC-CO2提取物中含量超過(guò)40%,對(duì)其采用正相樹(shù)脂柱層析法純化回收液可得含95%以上的阿替匹林C產(chǎn)品。Chang等[18]利用超臨界二氧化碳反溶劑重結(jié)晶法從巴西綠蜂膠中分離制備阿替匹林C亞微米粒子,在SC-CO2反溶劑中,壓力20 MPa、溫度328 K條件下生成了含阿替匹林C 306 mg/g的超細(xì)粉體。

      2.2 人工合成

      阿替匹林C的全合成已由Uto等[19]于2002年完成,合成反應(yīng)為在水中通過(guò)對(duì)碘苯酚的鄰戊二烯化反應(yīng),再由丙烯酸甲酯參與的Mizoroki-Heck反應(yīng)及所生成酯的進(jìn)一步水解得到。反應(yīng)過(guò)程如圖2所示。

      合成過(guò)程為首先在堿性條件通過(guò)對(duì)碘苯酚的異戊二烯化,得到C-取代和O-取代的異戊烯基類混合物(3~6),該混合物通過(guò)色譜柱的分離,得到低回收率(約25%)目標(biāo)產(chǎn)物鄰-鄰-二異戊烯基類。然后,化合物3在三鄰甲基苯基膦、三乙胺、甲苯中與丙烯酸甲酯經(jīng)過(guò)鈀催化的Mizoroki-Heck的交聯(lián)偶合反應(yīng)以31%的回收率得到阿替匹林甲酯,再在氫氧化鉀溶液中通過(guò)甲醇醇解以78%的回收率得到阿替匹林C。

      圖2 artepillin C的化學(xué)合成Fig.2 Total synthesis of artepillin C

      3 生物學(xué)活性

      由于巴西綠蜂膠具有廣泛的生物學(xué)活性,作為巴西綠蜂膠中最主要的生物活性成分,人們對(duì)阿替匹林C所具有的生物學(xué)活性也進(jìn)行了較為廣泛的研究。

      3.1 抗微生物活性

      阿替匹林C對(duì)多種致病細(xì)菌都表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗菌抑菌作用,如蠟樣芽孢桿菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)、溶壁微球菌(Micro-coccus lysodeikticus)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、恥垢分枝桿菌(Mycobacterium smegmatis)、糞鏈球菌(Streptococcus faecalis)、大腸桿菌(Escherichia coli),馬棒狀桿菌(Corynebacterium equi)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(Methicillin resistant Staphylococcus aureus)等[20]。Aga等[21]研究認(rèn)為阿替匹林 C 可能是巴西綠蜂膠中最主要的有效抗菌成分之一。

      Feresin等[22]的研究證實(shí)阿替匹林C對(duì)多種真菌都具有抑制作用,如白色念珠菌(Candida albicans)、熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)、新型隱球酵母(Cryptococcus neoformans)、啤酒酵母(Saccaromyces cerevisiae)、煙曲霉(Aspergillus fumigates)、黃曲霉(Aspergilus flavus)、黑曲霉(Aspergilus niger)、犬小芽孢菌(Microsporum canis)、絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)和紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)等。

      雖然這些研究證實(shí)阿替匹林C具有抗微生物的活性,但其作用機(jī)制目前尚不十分清楚。

      3.2 抗氧化活性

      由于阿替匹林C分子結(jié)構(gòu)單元芳香環(huán)有多個(gè)鄰、間位活性酚羥基,易于釋放H·給各類自由基,如氫氧游離基(HO·)、氫過(guò)氧游離基(ROO·)、超氧陰離子(O-2)等,終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng),從而具有較強(qiáng)的抗氧化活性[23]。Kumazawa等[12]研究發(fā)現(xiàn),阿替匹林C對(duì)1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基具有超過(guò)60%的清除活性。Nakanishi等[24]研究發(fā)現(xiàn),阿替匹林C同異丙苯過(guò)氧自由基的反應(yīng)歷程是通過(guò)一步氫原子的轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)的,該反應(yīng)的速率常數(shù)堪比右旋兒茶素(+)-catechin,兒茶素是一種已知抗氧化能力最強(qiáng)的抗氧化劑,這表明阿替匹林C具有很強(qiáng)的抗氧化活性。阿替匹林C在小鼠肝臟線粒體細(xì)胞中也體現(xiàn)出抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用,且對(duì)線粒體細(xì)胞毒性很低[25]。

      3.3 抗腫瘤活性

      阿替匹林C最早是作為腫瘤抑制成分而受到廣泛關(guān)注的[26,27],主要通過(guò)以下幾種方式發(fā)揮抗腫瘤活性:

      3.3.1 激活抗氧化反應(yīng)應(yīng)答原件

      研究表明,小鼠肝臟細(xì)胞中谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)和NADPH醌還原酶的活性隨著阿替匹林C水平上升而增加,激活抗氧化反應(yīng)應(yīng)答原件(antioxidant-responsiveelement,ARE),并 同 DNA 結(jié)合[28,29]。Kanazawa 等[30]給小鼠注射氧化偶氮甲烷,誘導(dǎo)小鼠鼠產(chǎn)生與人類類似的結(jié)腸癌,發(fā)現(xiàn)阿替匹林C可以顯著減少結(jié)腸的畸形隱窩灶(ACF)。這些結(jié)果說(shuō)明了阿替匹林C可以通過(guò)激活抗氧化劑應(yīng)答原件和誘發(fā)肝臟產(chǎn)生II相酶(phase II enzymes),從而抑制致癌物質(zhì)危及細(xì)胞中的DNA,阻止結(jié)腸的異常隱窩灶的出現(xiàn),使癌變?cè)谠缙诘玫接行б种啤?/p>

      3.3.2 誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期阻滯

      Shimizu等[31]研究發(fā)現(xiàn),阿替匹林C可以通過(guò)刺激Cip1/p21(細(xì)胞周期抑制蛋白Cell cycle inhibitory protein)的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯,從而抑制結(jié)腸癌的發(fā)生。阿替匹林C也對(duì)由氮基三醋酸鐵誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生的肺癌[32]、腎癌[33]有抑制作用。這說(shuō)明阿替匹林C可以有效預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生,作為化學(xué)預(yù)防劑起到防癌治癌的作用。

      3.3.3 誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡

      阿替匹林C可通過(guò)誘導(dǎo)人體癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮抗癌作用。Matsuno等[26]發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠惡性腫瘤細(xì)胞中施用阿替匹林C后,腫瘤細(xì)胞在生長(zhǎng)中的細(xì)胞毒性效應(yīng)明顯減輕,組織學(xué)分析還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡、頓挫性核分裂及腫瘤大塊性壞死。同時(shí),CD4/CD8 T細(xì)胞的比例、輔助T細(xì)胞的數(shù)量也有所上升。這說(shuō)明阿替匹林C激活了免疫系統(tǒng),直接發(fā)揮抗癌作用。

      阿替匹林C作用于體外培養(yǎng)的人體白血病細(xì)胞株不同表型,如淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞株(T細(xì)胞細(xì)胞系、B細(xì)胞細(xì)胞系)、髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞株、單核細(xì)胞性白血病細(xì)胞株、非淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞株及非髓細(xì)胞性白血病細(xì)胞株等,結(jié)果表明阿替匹林C可以有效地殺死癌細(xì)胞,并誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株發(fā)生細(xì)胞凋亡[34]。Akao 等[35]通過(guò)形態(tài)學(xué)分析、核小體組蛋白DNA碎片分析等證實(shí)阿替匹林C通過(guò)直接誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗白血病效果。

      3.3.4 抑制腫瘤血管生成

      阿替匹林C不僅可以直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),還可以通過(guò)抑制血管生成發(fā)揮抗癌作用。Ahn等[36]研究發(fā)現(xiàn),阿替匹林C對(duì)抑制人類臍帶內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)血管生成有顯著的量效關(guān)系(3.13~50 μg/mL)。此外,抑制HUVECs的增殖過(guò)程也體現(xiàn)了這種量效關(guān)系。同時(shí),血管再生分析顯示,阿替匹林C能顯著減少體內(nèi)新生血管的數(shù)量,這說(shuō)明阿替匹林C具有很強(qiáng)的抗血管生長(zhǎng)能力[37]。

      3.3.5 選擇性地阻止PAK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

      Messerli等[38]首次發(fā)現(xiàn)阿替匹林C可以有選擇性地阻止PAK1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),并不影響其他激酶如AKT等的轉(zhuǎn)導(dǎo),而PAK1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤(NF)細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿替匹林C幾乎可以完全抑制NF腫瘤的生長(zhǎng)。由于多種癌細(xì)胞,如乳腺癌[39]、子宮癌[40]、膀胱癌[41]等的生長(zhǎng)中都需要PAK1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),這也為阿替匹林C發(fā)揮更廣泛的抗癌作用提供了重要依據(jù)。

      3.3.6 抗化學(xué)誘變劑

      Tavares等[42,43]研究了酒神菊屬乙酸乙酯浸提物(Bd-EAE)和巴西綠蜂膠對(duì)由阿霉素誘導(dǎo)的突變性的抑抑制作用。將實(shí)驗(yàn)組大白鼠口服不同濃度Bd-EAE,再對(duì)其腹腔注射化療劑阿霉素(DXR),發(fā)現(xiàn)微核多染性紅細(xì)胞數(shù)量顯著減少,抑制了細(xì)胞突變的發(fā)生。對(duì)Bd-EAE和巴西綠蜂膠進(jìn)行HPLC分析發(fā)現(xiàn),其中含有大量的阿替匹林C,說(shuō)明阿替匹林C可能是其抗突變的主要原因。Azevedo Bentes Monteiro Neto等[44]采用微核實(shí)驗(yàn)和彗星實(shí)驗(yàn)方法,研究給小鼠服用阿替匹林C后再施用DXR和甲基磺酸甲酯(MMS)對(duì)小鼠的影響。結(jié)果表明,阿替匹林C對(duì)化學(xué)誘變劑誘導(dǎo)發(fā)生染色體DNA發(fā)生突變具有很好的保護(hù)作用。

      3.4 抗炎癥活性

      Paulino等[45]研究了阿替匹林C在小鼠上的抗炎癥效果。他們采用體內(nèi)試驗(yàn)(角叉菜膠致小鼠足跖腫脹模型、致小鼠腹膜炎模型)、體外試驗(yàn)(測(cè)定RAW264.7細(xì)胞產(chǎn)生的NO水平、HEK 293細(xì)胞NF-κB活性),并測(cè)定小鼠口服阿替匹林C的吸收率及生物利用率。結(jié)果表明阿替匹林C對(duì)小鼠足跖腫脹最多有38%的抑制效果,減少患腹膜炎小鼠中性粒細(xì)胞的水平。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了阿替匹林C可以降低NO水平和NF-κB活性。

      3.5 其他生物學(xué)活性

      巴西綠蜂膠醇提物可以緩解季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎,減少病人相關(guān)藥物使用,推遲癥狀發(fā)生時(shí)間。Tani等[46]研究發(fā)現(xiàn)阿替匹林C可以有效抑制半胱氨酸白細(xì)胞介素(cys-leukotrienes,cys-LT)的釋放,從而抑制了過(guò)敏反應(yīng)。

      Iio等[47]研究發(fā)現(xiàn)蜂膠可以幫助恢復(fù)脂聯(lián)素(一種胰島素增敏激素,能改善小鼠的胰島素抗性,同時(shí)增加脂肪酸的氧化,減少肌肉中三酰甘油的含量)的表達(dá),增進(jìn)胰島素的敏感性。Ikeda等[48]研究了巴西綠蜂膠此作用的分子機(jī)制,發(fā)現(xiàn)阿替匹林C可以顯著阻遏由TNF-α介導(dǎo)的對(duì)脂聯(lián)素表達(dá)的抑制,卻可以激活過(guò)氧化物酶體增殖活化受體(PPAR-γ,Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)。該受體可調(diào)節(jié)許多基因的轉(zhuǎn)錄,包括脂肪細(xì)胞的分化、體內(nèi)脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)及體內(nèi)胰島素的活動(dòng)。所以阿替匹林C是通過(guò)激活PRAR-γ從而抑制了TNF-α的表達(dá),進(jìn)而恢復(fù)了脂聯(lián)素的活性。Choi等[49]的研究也證實(shí)阿替匹林C能夠顯著增強(qiáng)PPAR-γ的轉(zhuǎn)錄調(diào)控能力,促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化,提高胰島素的敏感性,有抗2型糖尿病的效果。

      4 結(jié)語(yǔ)

      阿替匹林C是巴西綠蜂膠的重要生物活性物質(zhì),是目前確認(rèn)巴西綠蜂膠真實(shí)性及衡量巴西綠蜂膠質(zhì)量?jī)?yōu)劣的重要指標(biāo)。但是,蜂膠化學(xué)成分復(fù)雜,目前已從蜂膠中分離鑒定出的化學(xué)成分有黃酮類、萜烯類、醌類、酯類、醇類、醛類、酚類、有機(jī)酸類,還有大量的氨基酸類、酶類、維生素類、多糖及多種微量元素等。其中,黃酮類化合物多達(dá)136種[50],酚酸類化合物 131 種[51],萜類化合物 194 種[52],因此,蜂膠生物學(xué)活性的發(fā)揮不是單一成分決定的,僅以阿替匹林C為指標(biāo)不足以評(píng)價(jià)巴西綠蜂膠的質(zhì)量?jī)?yōu)劣,以阿替匹林C為主的多指標(biāo)成分結(jié)合指紋圖譜分析可能是評(píng)價(jià)巴西綠蜂膠質(zhì)量?jī)?yōu)劣的有效途徑。

      阿替匹林C具有多種生物學(xué)活性,但目前大部分的研究仍以巴西綠蜂膠為對(duì)象。因此,阿替匹林C單體的生物學(xué)活性及作用機(jī)制有待今后深入研究。

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