黃 智，王發(fā)左，張 偲*

中國科學(xué)院南海海洋研究所中國科學(xué)院海洋生物資源可持續(xù)利用重點實驗室中國科學(xué)院海洋微生物研究中心廣東省海洋藥物重點實驗室，廣州 510301;2中國科學(xué)院研究生院，北京 100049

特殊的生態(tài)環(huán)境造就了特殊的生物，特殊的生物往往孕育著特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特異的生物活性。目前從陸地微生物資源中尋找具有良好生物活性和結(jié)構(gòu)新穎代謝產(chǎn)物的概率越來越低，海洋微生物作為新興的生物資源，具有極大的吸引力［1］。作為海洋微生物中的重要類群，海洋真菌具有代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)與活性豐富多樣、“創(chuàng)新指數(shù)”高、產(chǎn)量大等特點，已經(jīng)成為海洋微生物次生代謝產(chǎn)物研究的熱點［1，2］。據(jù) Rateb 等統(tǒng)計，僅 2006-2010 年來自海洋真菌新化合物的數(shù)量就達到690個，但其中海洋沉積環(huán)境來源的僅占16%［3］。作為地球上最大面積的覆蓋層，海洋沉積環(huán)境是富含化學(xué)物質(zhì)和微生物的特殊生態(tài)環(huán)境，從海岸帶、近海至深海蘊育著高度多樣的微生物物種、基因、生理生化和生態(tài)功能物質(zhì)［4，5］。海岸帶是陸地向海洋過渡的生態(tài)系，如海灘和紅樹林沉積物，受周期行潮水侵淹，光照良好，氧氣充足，適合微生物生長;近海作為大陸架的水下延伸，由于大量的外部徑流搬運和海蝕作用，沉積物來源豐富，微生物的種類繁多;在低于1000 m的深海區(qū)域，覆蓋了50%以上的地球表層，是一個永久高壓、低溫、寡營養(yǎng)和無光照的環(huán)境，生活在這種極端環(huán)境下的深海微生物必然有其特殊的代謝機制和獨特的代謝產(chǎn)物［6，7］。

目前，海洋沉積環(huán)境來源的真菌次生代謝產(chǎn)物的研究多集中于海岸帶和近海，深海研究相對較少。海洋沉積環(huán)境來源真菌的化學(xué)結(jié)構(gòu)出新率高，抗菌、抗腫瘤等生物活性顯著，具有潛在應(yīng)用價值，是開發(fā)新抗菌、抗腫瘤等藥物的新興資源［2，3，8，9］。本文收集了1995～2011年間200個海洋沉積環(huán)境來源真菌的次生代謝產(chǎn)物，包括物堿類(86個)、萜類(42個)、聚酮類(42個)、肽類(15個)、甾體類(5個)、腦苷脂類(4個)和其他類(6個)，分布于真菌的16個屬中。

1 海洋沉積環(huán)境來源真菌次生代射產(chǎn)物

1.1 Penicillium屬

1.1.1 生物堿類

1995年，KAKEYA從日本內(nèi)浦灣海底沉積物來源真菌Penicillium sp.中分離到能促進神經(jīng)細胞神經(jīng)突生長作用的化合物Epolactaene(1)，這是首次從微生物中得到對人類成神經(jīng)細胞瘤細胞的軸突生長有效的化合物的報道。最近研究顯示它還能有效抑制哺乳動物DNA聚合酶和DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ［10-12］。Du等從5080 m深海沉積物中分離到真菌Penicillium sp.，經(jīng)培養(yǎng)后得到四個生物堿類化合物Meleagrins B、C(2、3)和 Roquefortines F、G(4、5)，其中 meleagrins B(2)對 A-549、HL-60、BEL-7402 和MOLT-4細胞株表現(xiàn)出較強的細胞毒活性，IC50值分別為 2.7、6.7、1.8 和 2.9 μM［13］。

化合物6～8分離自真菌Penicillium sp.(南極Prydz灣海泥)［14］?；衔?ShearinineD-F(9 ～11)是從真菌Penicillium janthinellum(海底沉積物)中分離到，在濃度小于200 μM時這三個化合物對小鼠表皮JB6 P+Cl41細胞株沒有毒活性，但Shearinine E能有效抑制表皮生長因子(EGF)介導(dǎo)的小鼠表皮JB6 P+Cl41細胞惡性轉(zhuǎn)化。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Shearinine D(9)、E(10)對白血病細胞株HL-60具有一定的抑制作用，濃度為100 μM時，抑制率分別為39% 和 34%［15，16］。喹諾酮化合物 Penicillazine(12)分離自真菌 Penicillium sp.(香港海灘)［17］。Zhou等從真菌 Penicillium griseofulvum(深海沉積物)中分離到四個化合物(13～16)，其中前三個表現(xiàn)出微弱的抗細胞增殖活性，IC50值分別為135、120和 91 μM［18］。

1.1.2 萜類

Acetophthalidin(17)是從真菌Penicillium sp.分離到的單萜類化合物，在濃度6.25 μgmL-1時，能夠有效阻斷tsFT210細胞進入M期進行有絲分裂［19］。倍半萜類化合物18～22是從南極Prydz灣海泥來源真菌Penicillium sp.中分離到，其中化合物18顯示出良好的細胞毒活性，對HL-60、A-549細胞株的IC50值為11.8和12.2 μM，另外化合物19、20對 A-549 細胞株的 IC50值為 59.7 和 82.8 μM［14］?；衔?3～28分離自Penicillium sp.(白令海峽海泥)，對HL-60、A-549、P-388和BEL-740細胞株具有不同程度的生長抑制作用，其中具有環(huán)氧結(jié)構(gòu)的化合物24、25和27對4種細胞株的細胞毒活性(IC50值介于0.065～11.8 μM)明顯強于無環(huán)氧結(jié)構(gòu)的化合物23、26和28，這說明環(huán)氧結(jié)構(gòu)是發(fā)揮其藥效的主要功能基團，進一步分析發(fā)現(xiàn)帶乙?；沫h(huán)氧化合物24活性最強，對四種上述細胞株的IC50值分別為0.065、0.096、0.073 和 4.59 μM，證明乙?；拇嬖谠鰪娖浼毎净钚裕?0］。

2009年，Du等上述同一株深海沉積物真菌Penicillium sp.中分離到六個萜類化合物Conidiogenones B-G(29～34)，這些化合物對四種腫瘤細胞株A-549、HL-60、BEL-7402和 MOLT-4具有一定強度的細胞毒活性作用，其中Conidiogenones C(30)對HL-60和BEL-7402細胞株的IC50值達0.038和0.97 μM［13，21］。同年，Breviane spiroditerpenoid 類衍生物Breviones F-H(35～37)首次被報道從深海極端環(huán)境真菌Penicillium sp.中分離到，這些化合物對HeLa細胞株具有中等程度抑制作用，此外，Brevione F(35)還能有效抑制HIV1在C8166細胞株中增殖［22］。林等從南極Prydz灣海泥 Penicillium sp.中分離出10個化合物(38～47)，其中化合物44對A-549細胞株的毒活性實驗顯示 IC50值為5.2 μM［14］。

1.1.3 聚酮類

聚酮類化合物48、49是由兩株青霉真菌(日本Fiji/Matuka深海沉積物)混合培養(yǎng)得到，化合物48能選擇性地抑制白血病細胞，另外對人乳腺癌細胞株 MDA-MB-435 的 IC50值為 2.9 μgmL-1［23］。Penicillones A和B(50、51)是兩個分離自Penicillium terrestre(青島膠州灣沉積物)的新聚酮類化合物，MTT法評價其對A-549和P-388細胞株的毒活性結(jié)果顯示這兩個化合物都具有弱細胞毒活性［24，25］。龍膽醇二聚體化合物52～58和龍膽醇三聚體化合物59分離自真菌Penicillium terrestre，微生物來源的龍膽醇及其衍生物大多是單體的，而二聚體和三聚體的衍生物是非常罕見的?；衔?2～59對HL-60、BEL-7402、A-549和MOLT-4四種癌細胞株都具有不同程度的抑制作用，其中化合物56對這四種癌細胞的抑制活性較強。此外，在濃度為10 μM時化合物56對酪氨酸激酶KDR和Src具有一定強度的抑制作用，抑制率分別為31.8%和35.9%［26］。

1.1.4 肽類和其他類

對來源于南極Prydz灣海泥的青霉菌Penicillium sp.的研究，從中分離得到了一個環(huán)狀苯丙氨酸-酪氨酸縮合肽60和一個苯并呋喃類化合物61［14］。

1.2 Spicaria屬

1.2.1 生物堿類

Spicaria elegans是從青島膠州灣海底沉積物分離得到的一株真菌，Liu等通過靜置培養(yǎng)的的方式從中分離到了12元環(huán)細胞松弛素Cytochalasins Z7-Z9、E、K(62～66)，化合物62～64對 P-388和 A-549細胞株有毒活性作用，IC50值為 8.8、21.0、8.7 μM，其結(jié)構(gòu)中C-6/C-7位是主要的藥效基團，其他基團變化對其活性的影響較?。?7］。2008年，liu等又發(fā)表該真菌來源的7個細胞松弛素(67～73)，其中Cytochalasins Z10-Z15(67～72)具有開環(huán)型結(jié)構(gòu)，化合物67和68對A-549細胞株的IC50值分別為9.6和 4.3 μM［28］。

隨后該研究小組人員通過發(fā)酵調(diào)控的方式對該株真菌開展了系列的化學(xué)多樣性和活性研究。2009年，Lin等將真菌Spicaria elegans發(fā)酵方式由靜置培養(yǎng)改變成搖瓶培養(yǎng)，從中分離到另一類細胞松弛素化合物74～83，其中化合物Spicochalasin A(76)具有獨特的五元環(huán)體系，對人類白血病HL-60細胞株有中等程度的細胞毒活性，IC50值為19.9 μM?；衔顰spochalasin D(82)對腫瘤細胞株BEL-7402的IC50值達 2.3 μM［29、30］。2010 年，Lin 又從通過延長培養(yǎng)時間(14 d)的方式，從中發(fā)現(xiàn)了新化合物Aspochalsins(R-T)(84～86)，研究顯示延長培養(yǎng)時間可以促進代謝產(chǎn)物的氧化還原反應(yīng)，進而產(chǎn)生更多的衍生物［31］。2011年，Wang等采用高鹽度培養(yǎng)方法，在10%的鹽度培養(yǎng)條件下從真菌Spicaria elegans中分離到4個生物堿類化合物87～90，這四個化合物都表現(xiàn)出中等強度的抗菌活性，在低鹽度培養(yǎng)時該菌株沒有產(chǎn)生化合物87和90［32］。同年，該團隊的Wang等通過在培養(yǎng)基中加入L和D型色氨酸，從該真菌中分離到6個松胞菌素91～96，其中化合物91、92和95對A-549細胞株的IC50值分別為 8.2、20.0、3.1 μM［33］。以上研究也表明，通過簡單發(fā)酵調(diào)控方式是可以有效地拓展海洋真菌化學(xué)多樣性，在一定程度上達到深入可持續(xù)利用菌株資源的目的。

1.2.2 聚酮類

聚酮類化合物97、98也是上述真菌Spicaria elegans中分離到，這兩個化合物都具有抗菌活性，其中化合物97對細菌Pseudomonas aeruginosa和Escherichia coli的 MIC 值為0.038 和0.767 mM［32］。

1.3 Aspergillus屬

1.3.1 生物堿類

化合物Cottoquinazoline A(99)分離自真菌Aspergillus versicolor(澳大利亞科特斯魯沙灘)［34］。Zhang等從真菌Aspergillus carbonarius(廣西潿洲島海底沉積物)分離到 Carbonarones A和 B(100～101)，這兩個化合物對K-562細胞株顯示出中等的細胞毒活性，IC50值分別為 56.0、27.8 μgmL-1［35］。二硫化合物 Acetylaranotin、Acetylapoaranotin、Deoxyapoaranotin(102～104)分離自真菌Aspergillus sp.(韓國東海沉積物)，研究顯示這三個化合物在濃度分別為20、10和50 μM時能誘導(dǎo)HCT116細胞株凋亡速度加快1.93、3.85和3.50倍［36］。化合物105～106分離自真菌 Aspergillus caronarius(廣西潿洲島)，這兩個化合物都表現(xiàn)出中等的細胞毒活性，對K-562細胞株的EC50值分別為244.54和121.39 μM［21，35］。Cui等從真菌 Aspergillus fumigatus(深海沉積物)分離到系列二酮哌嗪化合物107～119，這些化合物都具有細胞周期抑制活性，其中Tryprostatin A(107)能破壞微導(dǎo)管紡錘體抑制微導(dǎo)管的組裝，在濃度分別為50和12.5 μgmL-1時Tryprostatins A、B(107～108)都能使小鼠tsFT210細胞在G2/M時期完全被阻斷，化合物109～113抑制該細胞在M期的 MIC 值分別0.45、4.1、60.8、26.1 和12.2 μM，另外化合物Spirotryprostatins A-B(114～115)和Cyclotryprostatins A-D(116～119)抑制該細胞在G2/M時期的 IC50值分別為 197.5、14.0、5.6、19.5、23.4、25.3 μM［37-39］。

1.3.2 聚酮類

2009年，Lu等從真菌Aspergillus ustus(海南文昌紅樹林木欖植物根系土壤)中分離到6個苯并呋喃衍生物120～125，其中化合物124對HL-60細胞株有較強的抑制作用，IC50值達 0.13 μM［40］?；衔顰spergiolide A(126)能選擇性地抑制A-549、HL-60、BEL-7402和P-388腫瘤細胞株，其IC50值分別為0.13、0.28、7.5、35.0 μM，在體內(nèi)試驗顯示該化合物能有效抑制大鼠腫瘤細胞生長［21］。系列聚酮化合物127～134分離自真菌Aspergillus glaucus(海洋沉積物)，化合物127對A-549和HL-60細胞株表現(xiàn)出很強的細胞毒活性，其IC50值分別為0.24和0.51 mM，從結(jié)構(gòu)分析化合物127是因為8位羥基的甲基化導(dǎo)致細胞毒活性增強。另外，化合物133和順式異構(gòu)體134對A-549和HL-60細胞株都表現(xiàn)出中等的細胞毒活性，說明10位的立體異構(gòu)對細胞毒活性基本沒有影響［41］。

1.3.3 肽類

2009年，F(xiàn)remlin等從真菌 Aspergillus versicolor(澳大利亞科特斯魯海灘)中分離到兩個環(huán)五肽類化合物 Cotteslosins A 和 B(135和136)［34］。

1.4 Trichoderma屬

1.4.1 生物堿類

2007年，孫等從連云港海域真菌 Trichoderma reesei分離到兩個生物堿化合物:3、6-二芐基哌嗪-2、5-二酮(137)和 3-芐基-8-羥基吡咯并哌嗪-2、5-二酮(138)［42］?；衔?39分離自南海紅樹林角果木植物根系土壤真菌 Trichoderma atroviride［43］。

1.4.2 聚酮類

Trichodermatides A-D(140～143)是Sun等從連云港潮間帶海泥真菌Trichoderma reesei中分離到的聚酮類化合物，對人黑色素瘤細胞A375-S2的IC50值分別為 102.2、187.3、38.8 和 222.0 μgmL-1［44］。環(huán)狀戊烯酮類化合物Trichoderone(144)具有選擇性的細胞毒活性，對 A-549、NCI-H460、MCF-7、MDAMB-435s、HeLa、DU-145六種腫瘤細胞株都有細胞毒活性作用，但在濃度低于7.02 mM時對正常人肺成纖維細胞(HLF)沒有影響，另外該化合物對HIV蛋白酶和Taq DNA聚合酶有抑制作用［45］?；衔?45和146分離自真菌Trichoderma sp.(福建沉積物)，這兩個化合物對HL-60細胞株都有中等程度的細胞毒活性［46］。

1.4.3 肽類

化合物Trichoderide A(147)是由丙氨酸、脯氨酸、纈氨酸和鳥氨酸縮合而成的環(huán)四肽，分離自連云港海域潮間帶海泥真菌 Trichoderma reesei［47］。Asperelines A-F(148～153)是從真菌 Trichodermaasperellum(南極企鵝島沉積物)中分離到的系列肽類化合物，這6個化合物的氮端被乙?；?，碳端連接了罕見的脯氨醇殘基［48］。環(huán)二肽化合物(154～157)分離自真菌Trichoderma atroviride(南海紅樹林角果木屬植物根系土壤)［49］。

1.4.4 甾體類和萜類

甾體化合物158分離自真菌Trichoderma sp.(南海深海沉積物)［45］?；衔?59和160分別屬倍半萜和降二倍半萜類，分離自真菌Trichoderma reesei(連云港海域潮間帶海泥)［42，47］。

1.4.5 其他類

化合物161與化合物159、160來源于同一株真菌［42，47］。化合物162分離自南海紅樹林植物根系沉積物真菌［49］。

1.5 Emericella屬

1.5.1 萜類

二倍半萜化合物163～171屬蛇孢菌素類，分離自真菌Emericella variecolor(日本Gokasyo海灣沉積物)，其中Ophiobolin K(170)對多種癌細胞表現(xiàn)出較強的細胞毒活性，對P-388細胞株的IC50值為0.27-0.65 μM［50］。

1.6 Alternaria屬

1.6.1 生物堿類

2009年，Wang等從真菌 Alternaria raphani(青島海鹽場沉積物)中分離到化合物Alternarosin A(172)和Bisdethiobis(methylthio)acetylaranotin(173)，Alternarosin A對三種細菌 Escherichia coli、Bacillus subtilis、Candida albicans的 MIC 值分別為203、203、和 406 μM［51］。

1.6.2 肽類和腦苷脂類

肽類化合物Alternaramide(174)從真菌Alternaria sp.(韓國馬山灣沉積物)中分離得到［52］。2009年，Wang等從真菌Alternaria raphani(青島海鹽場沉積物)分離到腦苷脂類化合物Alternarosides A-C(175～177)和 Cerebroside C(178)，其中 Alternarosides A-C 對細菌 Escherichia coli、Bacillus subtilis、Candida albicans的 MIC 值為70 ～270 μM［51］。

1.7 Geotrichum屬

1.7.1 甾體類

目前被報道來源于Geotrichum屬真菌的只有四個甾體化合物179～182，其中化合物180來屬雙氧橋麥角甾醇，該類化合物不僅能抑制癌細胞生長，而且具有很強的抗氧化活性，能有效抑制脂質(zhì)過氧化［53］。

1.8 Acremonium屬

1.8.1 生物堿類

2006年，Gallardo等從真菌Acremonium furcatum(阿根廷米拉馬爾潮間帶沉積物)中分離到四個生物堿化合物183～186，這四個化合物都表現(xiàn)出抗細菌和植物病原真菌的活性，其中化合物183對曲霉菌和鐮刀霉菌的抑菌圈均為 15 mm(50 μg/spot)［54，55］。

1.9 其他屬

1.9.1 生物堿類

生物堿類化合物Plectosphaeroic acids A-C(187～189)分離自真菌Plectosphaerella cucumerina(加拿大西岸巴克利灣)，這三個化合物都對人吲哚胺2、3-雙加氧酶有抑制作用，IC50值都在 2 μM 左右［56］。黃等從真菌Gliocladium sp.(乳山海泥)中分離到一對幾何異構(gòu)體化合物190～191，是罕見的二酮哌嗪側(cè)鏈上連接牻牛兒取代基的化合物，這兩個化合物對腫瘤細胞都表現(xiàn)出良好的細胞毒活性，但后者的活性強于前者，說明幾何異構(gòu)體對其細胞毒活性具有一定的影響［57］。

1.9.2 聚酮類

2009年，Chen等從Xylaria屬真菌(南海紅樹林沉積物)分離到兩個聚醚類化合物Xyloketal A和Xyloketal B(192～193)，Xyloketal A能抑制乙酰膽堿酯酶，Xyloketal B能抑制NADPH氧化酶，增加NO的釋放，從而保護人臍靜脈內(nèi)皮細胞免于被氧化的低密度脂蛋白誘導(dǎo)損傷［58］。Fusaquinon A(194)屬蒽醌類，從珠海紅樹林沉積物真菌Fusarium sp.中分離到［59］?；衔?Aquastatin A(195)分離自真菌Cosmospora sp.(韓國Gejae島)，能抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，EC50值達 0.19 μM［60］?；衔颯piromassaritone和 Massariphenone(196、197)分離自Palau 島嶼海泥真菌 Massarine sp.［61］。

1.9.3 其他類

Zhang等也是從南海潮間帶海泥真菌Nigrospora sphaerica 分離到化合物 198 ～199［62］?；衔?00分離自真菌Keissleriella sp.(黃海射陽港沉積物)，對紅色毛霉菌、白色念球菌和黑曲霉菌的MIC值分別為 20、40、80 μg/mL-1［63］。

2 結(jié)論與展望

海洋真菌具有易培養(yǎng)、代謝產(chǎn)物量大等優(yōu)點，但國內(nèi)外對海洋真菌的系統(tǒng)研究起步較晚，其代謝產(chǎn)物化學(xué)以及生物活性的研究遠滯后于海洋細菌和放線菌。直到90年代后，對于海洋真菌代謝產(chǎn)物的研究才逐漸進入快速發(fā)展階段［2，64，65］。海洋沉積環(huán)境資源豐富，孕育著特殊的微生物多樣性，為真菌研究提供了良好的資源基礎(chǔ)。

本綜述收集了65篇關(guān)于海洋沉積環(huán)境來源真菌次生代謝產(chǎn)物的文獻，從化合物發(fā)表的時間來看海洋沉積環(huán)境來源真菌的次生代謝產(chǎn)物發(fā)表數(shù)量逐年增加，增長趨勢明顯。從真菌屬來源分析，共有16個屬(圖1)，但主要分布在前四大屬:Penicillium(青霉屬)、Aspergillus(曲霉屬)、Spicaria(穗霉屬)、Trichoderma(木霉屬)，占有比例分別為30%、19%、18%和13%。從結(jié)構(gòu)分類中發(fā)現(xiàn)(圖2)，生物堿類代謝產(chǎn)物的比例最高，占有43%，其次是萜類(21%)、聚酮類(21%)、肽類(7%)等，活性研究主要集中在細胞毒活性和抗菌方面。

目前，可人工培養(yǎng)的海洋沉積環(huán)境來源真菌只占真菌總量的一小部分，沉積物樣品采集后真菌脫離原生長環(huán)境存活率降低，而且只能在適合的培養(yǎng)基上生長，所以需要解決從采樣到分離純化過程中提高菌株可培養(yǎng)率的問題。此外，發(fā)酵條件的創(chuàng)新也可以提高新化合物的產(chǎn)出率，比如改變培養(yǎng)基鹽度、延長培養(yǎng)時間或在培養(yǎng)基中加入特定成分，同樣的菌株在不同的培養(yǎng)條件下，代謝系統(tǒng)會發(fā)生改變，將有利于提高代謝產(chǎn)物的出新率，擴充海洋天然產(chǎn)物庫，為開發(fā)海洋先導(dǎo)藥物奠定基礎(chǔ)。

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