伍善根

（上海天祥?健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司，上海 200040）

1 前言

從2011年3月1日開始，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范（2010年修訂）》（GMP）正式實(shí)施，新版GMP附錄第一部分對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)要求較之以往的要求有了較大幅度的提高。表明政府對(duì)無(wú)菌制劑的質(zhì)量管理愈加嚴(yán)格，這就要求相關(guān)藥品生產(chǎn)廠商對(duì)生產(chǎn)環(huán)境必須施行更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。在硬件設(shè)施和軟件管理方面進(jìn)行改造。在新版GMP附錄第一部分第四章中，特別指明介紹了隔離操作技術(shù)[1]。

高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作應(yīng)在隔離操作器中完成，同時(shí)，隨著21世紀(jì)生物醫(yī)藥、微電子等技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)潔凈技術(shù)的要求不斷提高，傳統(tǒng)的潔凈室（局部屏蔽）已越來(lái)越不能滿足使用者的要求，于是無(wú)菌隔離器的應(yīng)運(yùn)變得越加普及。

目前許多藥廠的從業(yè)人員，以及藥機(jī)設(shè)備廠的技術(shù)人員對(duì)有關(guān)隔離操作器（Isolator）的知識(shí)了解甚少，特別是涉及到壓片機(jī)的隔離操作器技術(shù)。近期筆者有幸參加了2011年在德國(guó)杜塞多夫市舉行的第19屆Interpark展覽會(huì)和2012年在德國(guó)法蘭克福舉行的第30屆Achema展覽會(huì)，在二個(gè)世界制藥及流程工業(yè)頂級(jí)的展覽會(huì)上目睹了不少制藥設(shè)備隔離操作器并與參展的外商進(jìn)行了充分的交流獲得一些體會(huì)，現(xiàn)擇文于此，作一交流。隔離操作器是一種高技術(shù)含量的設(shè)備，本身亦是在發(fā)展過(guò)程之中，由于筆者的知識(shí)面有限，不當(dāng)之處，希于諒解。

2 隔離操作器的特點(diǎn)

無(wú)菌隔離技術(shù)是一種用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互隔絕的技術(shù)，而無(wú)菌隔離器便是采用無(wú)菌隔離技術(shù)，突破傳統(tǒng)的潔凈技術(shù)，為用戶帶來(lái)一個(gè)高度潔凈、持續(xù)有效的操作空間，它能最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染，實(shí)現(xiàn)無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程的無(wú)菌控制。

2.1 隔離器技術(shù)的應(yīng)用主要有三方面的考慮

（1）保護(hù)無(wú)菌藥品在生產(chǎn)過(guò)程中不受交叉污染或外部環(huán)境的影響；

（2）保護(hù)操作人員遠(yuǎn)離高活性、高致敏性和毒性物質(zhì)的侵害（例如：青霉素類、細(xì)胞毒素類、激素類、抗腫瘤藥及放射性藥物等藥品）；

（3）保護(hù)環(huán)境免受高活性、高致敏性和毒性物質(zhì)在無(wú)控制條件下的傳播。

按規(guī)定關(guān)鍵的工藝核心區(qū)即內(nèi)部一A級(jí)IS05標(biāo)準(zhǔn)，隔離操作器周圍的環(huán)境應(yīng)基于美國(guó)C級(jí)/IS08、歐盟C或D級(jí)/IS08（動(dòng)態(tài)），新版GMP規(guī)定，壓片機(jī)的外部生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)在D級(jí)。一個(gè)成功的隔離操作器實(shí)質(zhì)是一種人造環(huán)境的設(shè)計(jì)，也是一個(gè)小的封閉的操作者不進(jìn)入的空間。操作者只有停產(chǎn)才能打開設(shè)備，平常操作者只能通過(guò)手套箱進(jìn)行操作，密閉的工藝加料，轉(zhuǎn)移通道的密閉設(shè)計(jì)，去除生物污染，隔離操作器的內(nèi)部表面消毒，操作者與無(wú)菌工藝核心的相互隔離，保證職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（有毒藥物可暴露濃度），低于0.1μg/m3的水平。

2.2 隔離操作器具有下列優(yōu)點(diǎn)

①無(wú)菌室所需的空間??；②潔凈區(qū)的概念更清楚；③背景環(huán)境簡(jiǎn)單只需D級(jí)或C級(jí)；④更衣程序簡(jiǎn)單；⑤更低的運(yùn)行成本（空調(diào)、無(wú)菌服）節(jié)省約40%；⑥更好地對(duì)操作人員進(jìn)行保護(hù)；⑦更好地保護(hù)產(chǎn)品的安全；⑧減少微生物的檢測(cè)；⑨人員簡(jiǎn)化易于維護(hù)；⑩減少投資費(fèi)用約20%。

3 壓片機(jī)隔離操作器的基本要求

3.1 隔離操作器設(shè)計(jì)研究的課題及目的[2]

目的 設(shè)計(jì)時(shí)研究的課題保持隔離器內(nèi)的無(wú)菌性 確定關(guān)鍵點(diǎn)或區(qū)域的確保無(wú)菌性無(wú)菌周期的研發(fā)和驗(yàn)證防止外部環(huán)境帶來(lái)的污染防止來(lái)自幾個(gè)連接進(jìn)出口的污染驅(qū)動(dòng)軸連接部位的軸密封開閉窗口及手套箱的泄漏使用方便維護(hù)、維修方便可靠最適宜的安全的手套箱的設(shè)計(jì)根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際要求，滿足不同SOP標(biāo)準(zhǔn) 考慮不同級(jí)別的密閉結(jié)構(gòu)操作維護(hù)方便

3.2 壓片機(jī)隔離操作器的要求

壓片機(jī)與其他制劑設(shè)備上所使用的隔離操作器有所不同，應(yīng)根據(jù)各個(gè)企業(yè)不同的SOP標(biāo)準(zhǔn)來(lái)準(zhǔn)確地計(jì)算出生產(chǎn)過(guò)程中可能的藥物泄漏量，確定所需要使用的密封等級(jí)，最終設(shè)計(jì)出滿足這種密封等級(jí)的隔離操作器。

壓片時(shí)藥物粉末泄漏的方式有二種。一種是間歇式的泄漏，例如：加料裝置的斷開及重新連接，附屬設(shè)備如：篩片機(jī)、金檢機(jī)的斷開、清洗以及重新連接；第二種泄漏方式是連續(xù)式的泄漏，如：壓片生產(chǎn)過(guò)程中的泄漏[3]。

各個(gè)藥廠都會(huì)制定出壓片生產(chǎn)車間的SOP，其中，規(guī)定符合安全生產(chǎn)的最低泄漏量，那么，我們就可以分別計(jì)算出壓片生產(chǎn)中間隙的泄漏和連續(xù)的泄漏，從而選出滿足生產(chǎn)要求又投資最小化的不同密封等級(jí)的隔離操作器的壓片機(jī)。

同時(shí)，對(duì)壓片室內(nèi)粉塵的控制亦必須控制在一定的范圍內(nèi)，否則，壓片室內(nèi)粉塵飛揚(yáng)，操作者根本無(wú)法看見壓片室內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的情況。

3.3 壓片機(jī)隔離操作器的重要參數(shù)

①壓差（過(guò)濾器前后、隔離器內(nèi)外）；②塵埃粒子；③氣流速度（工作面）；④溫度；⑤濕度；⑥泄漏率（手套箱、隔離器）；⑦清洗（WIP、CIP）；⑧滅菌（VHP）。

3.4 壓片機(jī)隔離操作器的設(shè)計(jì)要點(diǎn)

（1）封閉的系統(tǒng)擁有自身清潔與過(guò)濾設(shè)備實(shí)現(xiàn)一個(gè)整體解決方案。

（2）壓片機(jī)隔離操作器一般均帶有大型視窗的端口手套，整個(gè)內(nèi)部非常容易看到并且可以達(dá)到。

（3）設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮無(wú)死角、大彎道、內(nèi)部零件的表面光潔、無(wú)焊縫、所有管道連接無(wú)槽或裂縫，不至于藥物粉末積壓。

（4）設(shè)計(jì)上必須處理好與外部環(huán)境的幾個(gè)接口：①快速輸送端口，方便工具及模具的進(jìn)出，不致于在工具或模具進(jìn)出時(shí)造成污染；②物料進(jìn)口；③片劑出口，例如：采用平鋪管熱封及切割原理進(jìn)行密封切斷（圖1），保證沒有污染，或?qū)⑵瑒﹤鬟f到下一個(gè)隔離操作器或容器；④處理好吸塵出口含物料細(xì)粉廢棄的排放，或經(jīng)過(guò)濾后排放。

（5）設(shè)計(jì)與建立壓片室內(nèi)的氣流模型，保證與外部環(huán)境的完全隔離。確認(rèn)壓差，一般情況下隔離器與周圍環(huán)境的壓差可控制在20Pa～50Pa。

圖1 平鋪管熱封及切割

（6）經(jīng)清洗后的帶隔離操作器的壓片機(jī)有些情況下還需經(jīng)過(guò)過(guò)氧化氫（H2O2）的滅菌（以前常用擦拭、噴霧或蒸氣技術(shù)）。H2O2滅菌的優(yōu)點(diǎn)是效率高、時(shí)間快、無(wú)有毒殘留物等一系列的優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)過(guò)除濕、調(diào)整、滅菌、吹風(fēng)等四個(gè)階段完成H2O2的滅菌工藝流程。帶隔離操作器壓片機(jī)的設(shè)計(jì)人員必須注意到這些設(shè)備中零部件選擇的材料，能夠承受H2O2的滅菌。

（7）根據(jù)用戶的物料和生產(chǎn)工藝，壓片機(jī)隔離操作器的基本設(shè)計(jì)理念，要對(duì)各個(gè)要素進(jìn)行平衡和控制，以達(dá)到無(wú)菌的目的。同時(shí)，根據(jù)用戶的要求實(shí)現(xiàn)不同級(jí)別控制，采用一系列的軟件來(lái)關(guān)聯(lián)各種基本控制。

（8）設(shè)計(jì)時(shí)還須考慮人體工程學(xué)。

設(shè)計(jì)者應(yīng)考慮到操作工頭部、眼睛的高度、手臂的長(zhǎng)度，通過(guò)手套箱可以接觸到壓片室的各個(gè)區(qū)域，并完成各種壓片機(jī)的操作和調(diào)整。手套箱的高度、窗口位置和大小彼此相配，以及手套箱本身設(shè)計(jì)的符合性。

4 設(shè)計(jì)壓片機(jī)隔離操作器應(yīng)該遵循的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范

（1）FDA 2004——無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝指南；

（2）Eu GMP歐盟醫(yī)藥產(chǎn)品指南，附錄1；

（3）PIC/S 014-2隔離器在無(wú)菌過(guò)程和無(wú)菌測(cè)試的應(yīng)用；

（4）ISO14644-7潔凈室和相關(guān)受控環(huán)境——隔離裝置；

（5）ISO 10648-1隔離器外罩部分設(shè)計(jì)原則；

（6）ISO 10648-2 隔離器外罩部分泄漏密閉性和相關(guān)檢查方法；

（7）AGS-G001-2007美國(guó)手套箱協(xié)會(huì)指南；

（8）Contain ment systems design guide隔離器系統(tǒng)的設(shè)計(jì)指南；

（9）ISO13408-6健康產(chǎn)品無(wú)菌工藝——隔離系統(tǒng)。

5 壓片機(jī)隔離操作器的測(cè)試和在線檢測(cè)

5.1 壓片機(jī)隔離操作器在試用之前還需作下列項(xiàng)目的測(cè)試

（1）過(guò)濾器完整性的測(cè)試；

（2）潔凈度的測(cè)試；

（3）風(fēng)速測(cè)試；

（4）壓差測(cè)試；

（5）氣體流向測(cè)試；

（6）噪聲測(cè)試；

（7）照度測(cè)試；

（8）微生物的測(cè)試；

（9）手套箱泄漏的測(cè)試。

5.2 壓片機(jī)隔離操作器運(yùn)行過(guò)程中的在線檢測(cè)

（1）潔凈度多點(diǎn)在線檢測(cè)；

（2）風(fēng)速的在線檢測(cè)；

（3）微生物的在線檢測(cè)；

（4）壓力差的在線檢測(cè)；

（5）溫度在線檢測(cè)；

（6）濕度在線檢測(cè)；

（7）壓片工藝在線檢測(cè)。

6 壓片機(jī)隔離操作器技術(shù)的驗(yàn)證要點(diǎn)

美國(guó)FDA和歐盟GMP醫(yī)藥產(chǎn)品指南，附錄1中第14條闡述了采用隔離器技術(shù)能最大限度的降低操作人員的影響，并大大降低無(wú)菌生產(chǎn)中環(huán)境對(duì)產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。高污染風(fēng)險(xiǎn)的操作宜在隔離器中完成，隔離器及其所處環(huán)境的設(shè)計(jì)，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量達(dá)到認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)，物品進(jìn)出隔離器應(yīng)特別注意防止污染。無(wú)菌操作的隔離器所處環(huán)境的級(jí)別至少應(yīng)為D級(jí)。第15條，隔離器只有通過(guò)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證方可投入使用，驗(yàn)證時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮隔離器的所有關(guān)鍵因素，如：隔離器系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量，隔離器的消毒、傳送、操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第16條，隔離器用的手套應(yīng)進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，包括經(jīng)常進(jìn)行必要的驗(yàn)證。

6.1 驗(yàn)證的要素

驗(yàn)證的要素包括：高效過(guò)濾器的完整性測(cè)試、風(fēng)速檢測(cè)塵埃粒子計(jì)數(shù)、噪聲、振動(dòng)、檢漏以及無(wú)菌隔離器的人體生物驗(yàn)證。

6.2 檢測(cè)和驗(yàn)證的儀器

粒子計(jì)數(shù)器、懸浮微粒照度計(jì)和信號(hào)發(fā)生器、相對(duì)濕度、溫度、風(fēng)速測(cè)定儀、風(fēng)量?jī)x、壓差計(jì)、過(guò)氧化氫發(fā)生器、氣體檢測(cè)儀和風(fēng)速儀等。

6.3 壓片機(jī)隔離操作器設(shè)計(jì)生產(chǎn)者應(yīng)該提供的文件

（1）設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ，安裝確認(rèn)IQ，運(yùn)行確認(rèn)OQ；

（2）FAT（工廠檢測(cè)驗(yàn)收）；

（3）材質(zhì)證明；

（4）元器件清單；

（5）備件清單；

（6）封閉泄漏測(cè)試校驗(yàn)證明；

（7）布局圖、電控圖、流程圖、管道圖；

（8）生產(chǎn)設(shè)備的校驗(yàn)證明；

（9）清潔驗(yàn)證的報(bào)告；

（10）客戶現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試報(bào)告；

（11）人體工程學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。

7 國(guó)外壓片機(jī)隔離操作器的發(fā)展現(xiàn)狀

隔離器技術(shù)的開發(fā)與成功僅20多年，目前，在醫(yī)藥、電子、核工業(yè)等部門中獲得廣泛應(yīng)用，亦是醫(yī)藥裝備業(yè)的重大進(jìn)步。

到2010年根據(jù)ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）的統(tǒng)計(jì)[4]，全世界范圍內(nèi)共有427套隔離器用于制藥工業(yè)，其中，亞洲僅有64套，其中，以凍干粉針制品分裝和液體產(chǎn)品無(wú)菌灌裝為多，片劑較少。

世界上先進(jìn)的壓片機(jī)制造商例如：Fette公司、Korsch公司、SMI等都有帶隔離操作器的壓片機(jī)產(chǎn)品。例如：Fette公司是世界上最著名的壓片機(jī)生產(chǎn)廠商，較早的開展了壓片機(jī)隔離技術(shù)的研究，并已經(jīng)在多年的生產(chǎn)實(shí)踐中證明其生產(chǎn)制造的隔離操作器，職業(yè)暴露水平低于0.1μg /m3。

目前Fette公司已經(jīng)可以提供三種不同類型的隔離器技術(shù)的產(chǎn)品：

（1）帶篩片機(jī)和金屬檢測(cè)一體的隔離操作器；（2）帶過(guò)程控制技術(shù)的隔離操作器；

（3）帶篩片機(jī)、金屬檢測(cè)以及過(guò)程控制的隔離操作器（圖2）。

Fette公司還可以將隔離操作器與WIP壓片機(jī)相結(jié)合，則該設(shè)備可以實(shí)現(xiàn)完全的在位清洗或全自動(dòng)無(wú)人操作。

圖2 Fette公司帶隔離操作器的壓片機(jī)

Korsch公司生產(chǎn)的各種型號(hào)的帶隔離器密閉型的壓片機(jī)[6]（圖3）這些壓片機(jī)具有在線清洗并可清潔驗(yàn)證，滿足不同等級(jí)的密閉型的結(jié)構(gòu)（有毒藥粉可暴露濃度范圍OEL>0.1μg/m3可達(dá)OEB5級(jí)），人體工程學(xué)的操作手套，負(fù)壓控制下更換過(guò)濾器，RTP手套可快速傳遞沖頭、工具或其他零件。

還有一種壓片機(jī)的密閉技術(shù)，這是GEA Courtoy公司的專利，該公司將轉(zhuǎn)臺(tái)、沖模等與藥品可能接觸的零部件全部經(jīng)壓縮后裝入一module模塊（圖4）。第一，這個(gè)模塊是可換的，整體拿出后清洗（離線清洗）；第二，這個(gè)模塊內(nèi)包含著所有與藥粉接觸的零部件包括標(biāo)準(zhǔn)件；第三，這個(gè)模塊是密閉的，密閉等級(jí)可由用戶根據(jù)自身的需要進(jìn)行選擇，最高等級(jí)的密封泄漏可以1μg/m3以下。并且GEA Courtoy公司將該模塊與出片系統(tǒng)至篩片、金屬檢測(cè)等輔機(jī)全部組合在一起，形成一個(gè)完整的系統(tǒng)密閉。在ECM與外部之間僅存在4個(gè)接口：①藥粉入口、②空氣入口、③片子出口、④吸塵口。

圖3 Korsch公司各種帶隔離操作器的壓片機(jī)

圖4 Courtoy公司帶密閉技術(shù)的模塊

8 壓片機(jī)隔離操作器在中國(guó)的展望

總的來(lái)講壓片機(jī)隔離操作器的設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮壓片產(chǎn)品對(duì)人體的傷害程度，以及隔離操作器的密閉等級(jí)，另外，應(yīng)考慮到所設(shè)計(jì)的隔離操作器的工廠室內(nèi)空間的要求，維護(hù)的方便，以及除塵、金屬檢測(cè)、篩片等輔助設(shè)備的整體考慮。這些參數(shù)亦會(huì)影響整個(gè)項(xiàng)目的成本和施工的進(jìn)度，也應(yīng)盡早在設(shè)計(jì)過(guò)程中加以確定。

當(dāng)前我國(guó)壓片機(jī)隔離器技術(shù)的發(fā)展還處于萌芽階段，目前只有很少的藥廠采用帶隔離器技術(shù)的壓片機(jī)，而壓片機(jī)國(guó)內(nèi)的制造廠商對(duì)壓片機(jī)隔離器技術(shù)的研發(fā)還處于初級(jí)階段，尚未設(shè)計(jì)生產(chǎn)出產(chǎn)品。在凈化、泄漏測(cè)試、人機(jī)工程和進(jìn)入的靈活性研制時(shí)會(huì)遇到不少困難。

從歐美等制藥強(qiáng)國(guó)的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，傳統(tǒng)開放的無(wú)菌室已經(jīng)不適應(yīng)越來(lái)越高的無(wú)菌需求，政府時(shí)有毒有害藥物生產(chǎn)的控制日益提高，對(duì)操作人員的保護(hù)，EHS環(huán)境、職業(yè)健康安全管理體系，勢(shì)必會(huì)推動(dòng)壓片機(jī)隔離器技術(shù)的大力發(fā)展，新版GMP的實(shí)施也將大大促進(jìn)和加快國(guó)內(nèi)壓片機(jī)隔離器技術(shù)的發(fā)展。

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010）（年修訂）[S].北京：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.

[2] www.Pharmpro.com/Articles/2009/0.1.

[3] 韓前健，密閉技術(shù)在現(xiàn)代固體制劑生產(chǎn)中的定義和探討[J].機(jī)電信息，2012（8）:13-18.

[4] Assessing the particulate containment performance pharmaceutical Equipment(ISPE,2010).