張潮，石炳毅，王振，錢葉勇，常京元，柏宏偉，范宇，劉璐鵬

腎移植術(shù)后血紅蛋白(Hb)及血細(xì)胞比容(Hct)持續(xù)升高稱為腎移植術(shù)后紅細(xì)胞增多癥(posttransplant erythrocytosis，PTE)，是一種常見的并發(fā)癥，發(fā)病率約20%[1-3]。PTE可使血栓栓塞發(fā)生率高達(dá)10%～20%，心腦血管意外死亡的1%～2%與之相關(guān)[4-5]。確定PTE的發(fā)病人群，及早干預(yù)并對有發(fā)生PTE傾向的受者給予指導(dǎo)至關(guān)重要。既往研究多集中在真紅細(xì)胞增多癥(PV)和由于血漿量減少引起的相對性紅細(xì)胞增多癥上，對PTE的發(fā)病機制、高危因素尚不十分清楚。本研究探討腎移植受者PTE發(fā)病情況、高危因素等，以期對高?；颊哌M行早期監(jiān)測并及時處理，旨在為減少PTE的發(fā)生提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2008年1月－2012年1月在解放軍309醫(yī)院泌尿外科行腎臟移植的受者329例。其中男181例，女148例，年齡35.4+7.3(16～65)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于15歲；接受無心跳尸體供腎；術(shù)前未應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑；術(shù)前無紅細(xì)胞增多病史；均為首次移植，無其他器官移植史；資料齊全且規(guī)律復(fù)查。所有受者術(shù)后采用三聯(lián)治療：鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(環(huán)孢素或他克莫司)+霉酚酸酯(嗎替麥考酚酯分散片或膠囊)+糖皮質(zhì)激素。依據(jù)腎移植術(shù)后是否發(fā)生紅細(xì)胞增多癥將患者隨機分為PTE組(n=65)和對照組(n=264)。本研究得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會制定的標(biāo)準(zhǔn)，即連續(xù)兩次測定男性患者Hct≥0.51，Hb＞170g/L。女性患者Hct≥0.47，Hb＞150g/L[1]。所有入選患者均排除原發(fā)性及其他類型的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥(慢性阻塞性、限制性肺疾病，肝、腎等惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病，腎動脈狹窄，腎積水，肝、脾、胰功能異常)。治療后男性患者Hct＜0.51，Hb＜170g/L，女性患者Hct＜0.47，Hb＜150g/L且不再復(fù)發(fā)為治愈，治療后Hb及Hct降至正常但1個月后重新達(dá)到PTE診斷標(biāo)準(zhǔn)為復(fù)發(fā)。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位收縮壓(SBP)≥140mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90mmHg。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖＞7.0mmol/L或餐后2h血糖＞11.1mmol/L。

1.3 隨診 以接受腎臟移植為起點，隨訪時間點為術(shù)后第1、3、6、9、12、18、24、30、36個月，患者PTE治愈且移植腎失功前不再發(fā)生PTE為隨訪終點。隨訪資料利用中國腎臟移植科學(xué)登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)資料，部分患者輔以門診隨診和住院復(fù)查資料。隨診指標(biāo)包括所有受者術(shù)前臨床基線特征(年齡、性別、術(shù)前透析時間、Hb含量、吸煙、原腎保留情況)，術(shù)后臨床特征[血肌酐、血氧飽和度及血清鐵含量、體重指數(shù)(BMI)、白蛋白、總蛋白、血甘油三酯](以上指標(biāo)為PTE組患者發(fā)病期間隨診指標(biāo)的平均值及對照組同期隨診的指標(biāo)平均值)，術(shù)后1～3個月移植腎急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，術(shù)后高血壓及糖尿病，伴發(fā)白細(xì)胞和(或)血小板增多以及應(yīng)用不同免疫抑制劑方案PTE的發(fā)生率。治療分為保守觀察和靜脈放血療法，即1～3d內(nèi)放血300～500ml，1個月后復(fù)查，若未降至正常，繼續(xù)上述治療直至Hb或Hct達(dá)正常值。治療后隨訪指標(biāo)包括治愈率、復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)期心腦血管血栓栓塞發(fā)生率及死亡率。

1.4 血紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)測定連續(xù)3次、每次間隔1周抽取PTE患者發(fā)病期及同期對照者的血液，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定兩組受者血清EPO濃度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，連續(xù)變量資料以s表示，組間比較采用t檢驗；分類變量資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；對PTE組和對照組發(fā)病危險因素進行單因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PTE發(fā)病情況 PTE發(fā)病率為19.7%(65/329)，平均發(fā)病年齡為31.25(17～41)歲，平均發(fā)病時間為腎臟移植術(shù)后7.1(4～15)個月。

2.2 PTE組與對照組臨床特征分析 與對照組相比，PTE組年齡輕，吸煙及男性比例均高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而兩組術(shù)前Hb水平、Hct、術(shù)前透析時間及原腎保留比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。與對照組相比，PTE組移植腎功能好，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。PTE組BMI、血白蛋白及總蛋白、甘油三酯含量高，高血壓、糖尿病的發(fā)病比例較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。PTE組應(yīng)用環(huán)孢素患者的比例高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。PTE組伴發(fā)白細(xì)胞計數(shù)增高患者的比例高于對照組(P＜0.05)，但兩組間比較血清鐵含量、血小板增多發(fā)生率以及氧飽和度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

2.3 血EPO比較 PTE組血EPO值為1.20±0.06ng/ml，對照組為1.19±0.07ng/ml，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 治療及預(yù)后 65例PTE患者隨機接受保守觀察及靜脈放血治療，所有患者均自愿簽署知情同意書。41例接受保守觀察[Hb 187.2±10.4g/L，血小板(PLT)213.2±16.2×109/L]的患者中，32例經(jīng)過6.3±3.7個月后Hb及Hct降至正常，未再出現(xiàn)PTE，治愈率為78.0%；4例診斷PTE后并發(fā)心腦血管栓塞(9.7%)，隨訪期間患者無死亡；5例復(fù)發(fā)(12.5%)，經(jīng)7.2±4.2個月自愈。24例靜脈放血治療的患者(Hb 190.4±9.8g/L，PLT 219.6±14.7×109/L)中，18例(75.0%)患者經(jīng)過7.1±2.9個月治療后治愈，8例(33%)出現(xiàn)心腦血管栓塞并發(fā)癥，1例患者因合并心肌梗死死亡，12例(50%)復(fù)發(fā)，經(jīng)過10.2±3.6個月治愈。兩者的治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但保守觀察的PTE復(fù)發(fā)率及心腦血管血栓栓塞發(fā)生率低于靜脈放血治療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。對照組發(fā)生心腦血管栓塞者19例(7.2%)，低于PTE組(18.5%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組術(shù)前臨床資料比較(n=329)Tab.1 Comparison of preoperative clinical data among the two groups (n=329)

表2 兩組術(shù)后臨床資料比較(n=329)Tab2. Comparison of postoperative clinical data among the two groups (n=329)

3 討 論

腎移植術(shù)后PTE是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥。自1965年首次報道以來[6]，此方面的研究日漸增多。我們的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示PTE發(fā)病者較年輕，平均年齡31.3歲，發(fā)病率約20.3%，與文獻(xiàn)報道的8%～22.5%一致[2,7]；術(shù)后腎功能恢復(fù)好、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低的人群更易發(fā)生PTE，與文獻(xiàn)報道相符[8-9]；性別、吸煙作為該病的易感因素，男性患者多于女性[10]，且吸煙者比不吸煙者更易罹患PTE[11]。65例PTE患者的發(fā)病時間為腎移植術(shù)后7.1±4.6個月，與文獻(xiàn)報道的腎移植術(shù)后12個月內(nèi)發(fā)病相符[10,12]。PTE患者可出現(xiàn)紅細(xì)胞增多引起的頭痛眩暈、視力模糊等不適癥狀，且發(fā)生心腦血管栓塞的概率大[4]，故應(yīng)當(dāng)引起重視。

診斷PTE主要依據(jù)實驗室檢查。我們首次發(fā)現(xiàn)PTE組除Hb及Hct外，伴發(fā)白細(xì)胞單系增多的患者比率明顯高于對照組，引起白細(xì)胞增生的具體機制尚不清楚，可能與骨髓內(nèi)代謝紊亂、髓系異常增生有關(guān)。PTE組患者的BMI、血總蛋白、白蛋白、血脂含量、糖尿病及高血壓的發(fā)病率高于對照組，提示PTE的發(fā)生可能與患者的營養(yǎng)狀態(tài)呈正相關(guān)，因此對于營養(yǎng)狀況較好的受者，術(shù)后通過控制飲食攝入、嚴(yán)密監(jiān)測異常血生化指標(biāo)可達(dá)到預(yù)防PTE發(fā)生的目的。伴有高血壓的患者，降壓藥物可選用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，因其控制血壓的同時，還具有降低Hct、治療PTE的作用[13-14]。

PTE的發(fā)病機制尚未完全揭曉，除性別、吸煙、雙側(cè)原腎保留、移植腎血栓可能與PTE有關(guān)外[3,5]，血EPO水平可能也與PTE的發(fā)生有關(guān)。功能恢復(fù)良好的腎移植受者，體內(nèi)血EPO在3d內(nèi)達(dá)到峰值，隨著貧血在3個月內(nèi)被糾正，EPO通過負(fù)反饋4～8個月可降至正常水平[15]。我們統(tǒng)計的結(jié)果顯示PTE組EPO水平與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，其分泌狀況可能遵循上述規(guī)律。一些文獻(xiàn)亦支持上述觀點：Gaston等[16]發(fā)現(xiàn)血EPO濃度低于可測量下限的PTE患者比例為40%，Sauron等[17]也驗證了這一事實。也有研究顯示PTE患者血EPO升高、EPO受體(EPOr)對EPO的敏感性增加[7-18]，可見PTE的發(fā)生是否與EPO/EPOr異常有關(guān)仍需進一步研究。

既往研究認(rèn)為免疫抑制劑方案對PTE的發(fā)生有影響，尤其是環(huán)孢素的用藥劑量、血藥濃度與Hb水平呈正相關(guān)[1,19-20]，其機制可能是阻斷抑制紅細(xì)胞生成所需的細(xì)胞因子而引起紅細(xì)胞增加，卻不影響血EPO濃度。我們的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示PTE組應(yīng)用環(huán)孢素的比例高于對照組，除了環(huán)孢素本身可引起PTE，可能還與他克莫司降低Hb含量有關(guān)[21]。因此，對于術(shù)前Hb及Hct相對較高及存在紅細(xì)胞增多癥家族病史的受者，可酌情選擇以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制劑。

65例PTE患者中12例出現(xiàn)心腦血管栓塞病史(18.5%)，高于對照組(19例，7.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，與文獻(xiàn)報道的10%～30%血栓栓塞發(fā)生率一致[3,6]。引起血栓、出血的主要原因為血液黏稠度增高，血流緩慢、微循環(huán)障礙等。通過我們的治療發(fā)現(xiàn)，PTE患者多數(shù)能夠通過保守觀察及靜脈放血治療獲得滿意效果。數(shù)據(jù)顯示，兩種方法對大部分患者有效(70%～80%)且治療有效率無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，但靜脈放血的復(fù)發(fā)率及出血血栓的概率高于保守觀察(P＜0.05)，與文獻(xiàn)報道相符[22]。由此可見，PTE患者宜采取保守觀察治療，除非Hb和(或)Hct持續(xù)不降，或因PTE引起的不適癥狀無法緩解，同時發(fā)生血栓栓塞的概率較小(例如患者年紀(jì)較輕、血小板計數(shù)及凝血功能正常等)可酌情選擇放血治療；以上兩種治療方法無效者，可應(yīng)用小劑量ACEI類藥物進行干預(yù)。雖然目前血液資源較為緊缺，但放血治療后的血液由于其含有抗排斥藥物，同時具有高Hb、高Hct及高血脂的特點，是否可以用于臨床需要輸血的患者，仍值得商榷。

綜上，PTE是一種以男性多見的腎臟移植術(shù)后常見并發(fā)癥，多于術(shù)后1年內(nèi)發(fā)病，吸煙、伴發(fā)高血壓及糖尿病、高營養(yǎng)狀態(tài)可能是PTE的高危因素。以他克莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制劑方案有助于降低PTE的發(fā)生率。PTE的血栓、出血發(fā)生率較高，多數(shù)患者通過保守觀察能夠自行恢復(fù)，放血治療有較高的復(fù)發(fā)和血栓栓塞并發(fā)率。是否有其他因素可以導(dǎo)致PTE的發(fā)生，其確切的發(fā)生機制仍需進一步研究。

[1]Prakash J, Singh S, Behur SK, et al. Early posttransplant erythrocytosis in renal allograft recipients[J]. J Assoc Physicians India, 2010, 58: 574-576.

[2]Kiberd BA. Post-transplant erythrocytosis: a disappearing phenomenon[J]? Clin Transplant, 2009, 23(6): 800-806.

[3]Wang YB, Min ZL. Research staus of posttransplant erythrocytosis[J]. J Nephrol Dialy Transplant, 1999, 11(4): 382-385. [王云彬, 閔志廉. 腎移植術(shù)后紅細(xì)胞增多癥研究現(xiàn)狀[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 1999, 11(4): 382-385.]

[4]Kazory A. Post transplant erythrocytosis and thromboembolic events:an error[J]. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19(1): 260-261.

[5]Razeghi E, Kaboli A, Pezeshki ML, et al. Risk ractors of erythrocytosis post renal transplantation[J]. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2008, 19(4): 559-563.

[6]Kesaler M , Hestin D, Mayeux D , et al. Factors predisposing to post renal transplant erythrocytosis : a prospective matched –pair control study [J]. Clin Nephrol, 1996, 45(2): 83-89.

[7]Vlahakos DV, Marathias KP, Agroyannis B, et al. Post-transplant erythrocytosis[J]. Kidney Int, 2003, 63(4): 1187-1194.

[8]Augustine JJ, Knauss TC, Schulak JA, et al. Comparative effects of sirolimus and mycophenolate mofetil on erythropoiesis in kidney transplant patients[J]. Am J Transplant, 2004, 4(12):2001.

[9]Kiykim AA, Genctoy G, Horoz M, et al. Serum stem cell factor level in renal transplant recipients with posttransplant erythrocytosis[J]. Artificial Organs, 2009, 33(12): 1086-1090.

[10]Charfeddine K, Zaghdane S, Yaich S, et al. Factors Predisposing to post-renal transplant erythrocytosis: A retrospective study[J].Saudi J Kidney Dis Transpl, 2008, 19(4): 371-377.

[11]Jolanta M, Rainer O, Bruno W. Anemia and Erythrocytosis in patients after kidney transplantation[J]. Transpl Int, 2012,25(10): 1013-1023.

[12]Zhu M. Posttransplant erythrocytosis[J]. J Zhejiang Clin Med,2002, 4 (2): 652-653. [朱鳴. 腎移植后紅細(xì)胞增多癥[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué), 2002, 4(2): 652-653.]

[13]Esposito R, Giammarino A, De Blasio A, et al. Ramipril in postrenal transplant erythrocytosis[J]. J Nephrol, 2007, 20(1):57-62.

[14]Xu ZJ, Mai WM, Huang ZQ. Therapeutic efficacy of low dose of enalapril in polycythemia following renal transplantation[J]. J Guangdong Med Col, 2006, 24(5): 454-455. [許志堅, 麥偉民,黃志清. 小劑量伊那普利治療腎移植術(shù)后紅細(xì)胞增多癥的療效與副反應(yīng)觀察[J]. 廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2006, 24(5): 454-455.]

[15]Kessler M. Erythropoietin and erythropoiesis in renal transplantation[J]. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10(6): 114-116.

[16]Gaston RS, Julian BA, Barker CV, et al. Enalapril：Safe and effective therapy for posttransplant erythrocytosis[J]. Transplant Proc, 1993, 25(1): 1029-1031.

[17]Sauron C, Berthoux P, Berthoux F, et al. New insights and treatment in posはransplant polycythemia(erythrocytosis)of renal recipients[J]. Transplant Proc, 1993, 25(1 Pt2): 1032-1033.

[18]Lezaic V, Djuhanovic LJ, Pavlovic-Kentera V, et al. Factors inducing posttransplant erythrocytosis[J]. Eru J Med Res, 1994,2(9): 407-412.

[19]Einollahi B, Lessan-Pezeshki M, Nafar M, et al. Erythrocytosis after renal transplantation: review of 101 cases[J]. Transplant Proc, 2005, 37(7): 3101-3102.

[20]Wang SY, Wang YM, Chen JH. et al. cyclosporine A related posttransplant erythrocytosis[J]. J Nephrol Dialy Transplant,1997, 6(2): 138-140.[王蘇婭, 王逸民, 陳江華, 等. 腎移植術(shù)后環(huán)孢素A相關(guān)性紅細(xì)胞增多癥[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 1997, 6(2): 138-140.]

[21]Winkelmayer WC, Kewalramani R, Rutstein M, et al.Pharmacoepidemiology of anemia in kidney transplant recipients[J]. J Am Soc Nephrol, 2004, 15(5): 1347-1352.

[22]Kesaler M, Hestin D, Mayeux D, et al. Factors predisposing to post renal transplant erythrocytosis: a prospective matched-pair control study[J]. Clin Nephrol, 1996, 45(2): 83-89.