細(xì)胞間粘附因子-1與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

許 燕 冷 靜

（1. 泰州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，江蘇 泰州 225300；

2. 南京醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心 病理學(xué)系，江蘇 南京 210029）

腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是癌癥患者常見(jiàn)的死亡原因之一，也是決定腫瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移涉及到腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位脫離后向周?chē)瓦h(yuǎn)處組織擴(kuò)散形成另一腫瘤的過(guò)程[1]。

惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的確切機(jī)制迄今尚未明確。在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，粘附分子在多個(gè)環(huán)節(jié)中（如腫瘤細(xì)胞從母瘤脫離、侵入和穿出血管的過(guò)程中），都發(fā)揮了重要作用[2]。近十年來(lái)，人們逐漸發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞粘附分子與腫瘤的擴(kuò)散、 轉(zhuǎn)移有關(guān)[3]。

ICAM-1（Intercellular adhesion molecule-1)是一種分布最為廣泛的細(xì)胞間粘附分子，其介導(dǎo)了細(xì)胞之間、胞外基質(zhì)和細(xì)胞之間的相互結(jié)合、相互粘附[4]，它是免疫球蛋白超家族成員之一[5,6]。生理?xiàng)l件下，ICAM-1在多種細(xì)胞中均有表達(dá)[7]，如淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞中都可以檢測(cè)到ICAM-1[8]。近幾年研究表明，ICAM-1在人類(lèi)多種腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)[9]。

1 ICAM-1的結(jié)構(gòu)和表達(dá)

ICAM-1是最早被發(fā)現(xiàn)的免疫蛋白超家族粘附分子。ICAM-1 蛋白主要由三個(gè)部分組成：胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。ICAM-1 的胞外區(qū)域主要包含了5個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(D1-D5)。ICAM-1是分布最為廣泛的細(xì)胞間粘附分子，可普遍分布在多種細(xì)胞表面。但在病理狀態(tài)下，ICAM-1的表達(dá)還會(huì)受到一些外在因素如炎癥因子的調(diào)節(jié)，細(xì)胞釋放各種炎癥因子如IFN-γ，IL-1 和TNF-α等，均能夠促進(jìn)白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中ICAM-1的表達(dá)。ICAM-1主要是通過(guò)與其配體LFA-1或者M(jìn)ac-1的特異性結(jié)合而發(fā)揮其生理活性。與配體結(jié)合后，ICAM-1在炎癥反應(yīng)的介導(dǎo)，腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移等一些重要的生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著十分關(guān)鍵的作用。

2 ICAM-1與炎癥

炎癥過(guò)程的一個(gè)重要特征就是白細(xì)胞粘附、穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞，向炎癥部位滲入。這個(gè)過(guò)程的一個(gè)重要分子基礎(chǔ)是白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的相互作用。ICAM-1是參與這一過(guò)程的重要分子之一，促使白細(xì)胞向炎癥部位聚集。

在炎癥反應(yīng)過(guò)程中， 白細(xì)胞的遷移主要包括以下幾個(gè)過(guò)程，如圖1所示。

(1)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互識(shí)別。(2)白細(xì)胞沿著血管內(nèi)皮細(xì)胞表面滾動(dòng)：白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互識(shí)別后，白細(xì)胞會(huì)向血管內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合從而沿著血管內(nèi)皮滾動(dòng)前行。(3)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密粘附并活化。(4)白細(xì)胞穿過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)炎癥部位：在ICAM-1介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞緊密結(jié)合后，白細(xì)胞可以穿過(guò)血管內(nèi)皮間隙到達(dá)炎癥部位，殺滅病原菌和降解壞死組織，發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)。

由此可見(jiàn)，炎癥的整個(gè)過(guò)程與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM-1分子的表達(dá)是密不可分的。

3 ICAM-1與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特征是其對(duì)鄰近正常組織的浸潤(rùn)及其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位，經(jīng)過(guò)淋巴道、血道繼而到達(dá)其他部位，繼續(xù)增生的過(guò)程。

腫瘤的轉(zhuǎn)移包括多個(gè)步驟，但目前關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制仍然不是十分明確。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤轉(zhuǎn)移依次包括以下幾個(gè)階段：腫瘤細(xì)胞向血管的運(yùn)動(dòng)，腫瘤細(xì)胞在血管中的滾動(dòng)，與血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密粘附并活化，穿過(guò)血管到達(dá)新的器官或者組織，在新的部位繼續(xù)增生，這個(gè)過(guò)程與炎癥反應(yīng)中白細(xì)胞遷移的過(guò)程幾乎完全相同。

腫瘤細(xì)胞在向血管遷移的過(guò)程中，依次穿過(guò)基底膜和血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入到血液循環(huán)。腫瘤細(xì)胞在血液循環(huán)過(guò)程中到達(dá)靶器官時(shí)，可以直接或者間接與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附（如圖2所示），繼而腫瘤細(xì)胞穿過(guò)血管到達(dá)新的部位，形成轉(zhuǎn)移灶。

腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附有兩種方式：

一是通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附分子ICAM-1與腫瘤細(xì)胞表面的整合素蛋白（Integrins）發(fā)生特異性識(shí)別和結(jié)合，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞與基底膜和細(xì)胞外間質(zhì)的粘附，促使腫瘤細(xì)胞突破基底膜向間質(zhì)浸潤(rùn)，形成轉(zhuǎn)移。

二是腫瘤細(xì)胞可以借助中性粒細(xì)胞的介導(dǎo)而與內(nèi)皮細(xì)胞間接粘附，這種間接粘附是通過(guò)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的ICAM-1與中性粒細(xì)胞表面的整合素蛋白發(fā)生特異性識(shí)別結(jié)合，而整合素蛋白又與內(nèi)皮細(xì)胞表面的ICAM-1分子識(shí)別結(jié)合后實(shí)現(xiàn)的。

總之，不管是腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的哪一種粘附過(guò)程，細(xì)胞間粘附分子ICAM-1的作用都是舉足輕重的。

除此之外，也有學(xué)者認(rèn)為，在腫瘤經(jīng)血道轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，由于惡性腫瘤組織的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞LFA-1的表達(dá)為陽(yáng)性，高表達(dá)1CAM-1的腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)與LFA-1的結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞緊密結(jié)合，這可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞之間粘附力下降，從而易于隨淋巴細(xì)胞的遷移發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

另外，還有推測(cè)認(rèn)為ICAM-1表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞在血液循環(huán)中通過(guò)ICAM-1與LFA-1的相互作用，使腫瘤細(xì)胞與外周血淋巴細(xì)胞形成栓子，使其易于在循環(huán)中逃避機(jī)體的免疫排斥作用，使細(xì)胞毒性的T細(xì)胞不能有效的殺死腫瘤細(xì)胞。

總而言之，ICAM-1與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系十分密切，而ICAM-1與多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

Finzel[10]等人報(bào)道細(xì)胞間粘附分子ICAM-1具有介導(dǎo)肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。研究證實(shí)血液中ICAM-1蛋白的含量可能與非小細(xì)胞肺癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)相關(guān)[11]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ICAM-I siRNA可抑制人纖維肉瘤細(xì)胞中ICAM-1的表達(dá)，從而抑制人纖維肉瘤細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，從而減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生[12]。在研究黑色素瘤時(shí)，人們注意到ICAM-1雖然有助于單核細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在癌巢中粘附、結(jié)合，但這種結(jié)合削弱了腫瘤細(xì)胞間的連接，使腫瘤細(xì)胞易于從癌巢上脫落，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[13]。除此之外，ICAM-1蛋白的表達(dá)增高與胃癌[14]、子宮頸癌[15]等的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)。在大腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，大腸癌中ICAM-l表達(dá)逐漸降低可促進(jìn)癌細(xì)胞從腫瘤組織中脫落下來(lái)，而其表達(dá)上升則促使癌細(xì)胞粘附于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而侵襲到了淋巴管而實(shí)現(xiàn)淋巴道的轉(zhuǎn)移[16]。

大量研究也表明，ICAM-1與肝癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系甚為密切。有報(bào)道在肝癌組織中，ICAM-1的表達(dá)水平比癌旁組織顯著升高。在人肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的裸鼠模型中，在癌轉(zhuǎn)移形成前后，癌組織ICAM-1的表達(dá)水平差異顯著，轉(zhuǎn)移建立后ICAM-1的表達(dá)水平明顯上調(diào)[17]，干預(yù)肝癌細(xì)胞ICAM-1的表達(dá)，可抑制轉(zhuǎn)移的形成[18]。

4 展望

惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是惡性腫瘤研究的難題。ICAM一1與其配體相互結(jié)合，在癌細(xì)胞脫離原發(fā)灶向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用，其異常表達(dá)與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，檢測(cè)ICAM-1表達(dá)水平有助于評(píng)價(jià)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，同時(shí)也為篩選新的抗腫瘤靶點(diǎn)帶來(lái)重要實(shí)用價(jià)值。

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