110例藥物致雙硫侖樣反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

衛(wèi)生部北京醫(yī)院（100730）車寧 封宇飛

有關(guān)藥物致雙硫侖樣反應(yīng)的報(bào)道近幾年越來越多，甚至有導(dǎo)致死亡的報(bào)道。本文對(duì)110例藥物引起雙硫侖樣反應(yīng)的中文文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在引起臨床足夠重視，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

檢索2007年1月～2011年12月中國(guó)醫(yī)院知識(shí)倉(cāng)庫(kù)（CHKD）期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及萬方數(shù)據(jù)庫(kù)等，以“雙硫侖樣反應(yīng)”等作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，共檢索到195篇文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：原始報(bào)道的個(gè)案，其中患者年齡、性別、原患疾病、給藥途徑與劑量、ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、治療措施及轉(zhuǎn)歸等資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料完整性及詳實(shí)性較差；綜述；同一病例重復(fù)報(bào)道；不符合我國(guó)ADR診斷標(biāo)準(zhǔn)的安全性病例報(bào)道。通過篩選得到有效病例110例，以此資料作為分析數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)定編號(hào)、年齡、性別、原患疾病、給藥途徑、ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、治療措施及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布 藥物引起雙硫侖樣反應(yīng)110例，其中男95例，女15例。最小7個(gè)月，最大78歲，以18～60歲者居多。

2.2 原發(fā)疾病 呼吸系統(tǒng)感染72例，消化系統(tǒng)感染8例，泌尿系統(tǒng)感染7例，膽道感染6例，口腔感染6例，闌尾炎5例，外傷感染2例，皮膚感染2例，糖尿病1例，眼部感染1例。所有病例均未記錄藥物過敏史。

2.3 致雙硫侖樣反應(yīng)所涉及的藥物 110例雙硫侖樣反應(yīng)所涉及藥物17種，其中頭孢哌酮的例數(shù)最多。前6位分別為頭孢哌酮（41例）、頭孢哌酮/舒巴坦（22例）、頭孢曲松（16例）、頭孢噻肟（6例）、頭孢呋辛（4例），左氧氟沙星、替硝唑、頭孢拉定（均為3例），結(jié)果見附表。

2.4 使用含醇制品種類與劑量 110例病例中，除因同時(shí)使用含醇藥物和氫化可的松（100mg）2例、酒精擦浴4例、藿香正氣水（10～20ml）2例、血塞通（400mg）2例外，其余病例均有飲酒史。其中，患者飲用白酒（5～300ml）66例，啤酒（20～2000ml）12例，紅葡萄酒（20～500ml）7例，酒心巧克力2例，三鞭酒（50ml）1例，酒類不詳12例。說明藥物致雙硫侖樣反應(yīng)可發(fā)生于使用各種含醇制品的患者，但其中以飲用白酒的患者發(fā)生率最高達(dá)60%。

2.5 使用含醇制品時(shí)間 用藥前15～20min使用含醇制品的患者7例（6.36%）；用藥期間使用者79例（71.82%）；停藥1～8d使用者24例（21.82%）。

2.6 致雙硫侖樣反應(yīng)時(shí)間 雙硫侖樣反應(yīng)大多出現(xiàn)在飲酒后5～60min。發(fā)生反應(yīng)最快者不足5min，最長(zhǎng)可在24h后出現(xiàn)。

2.7 臨床主要表現(xiàn) 110例均出現(xiàn)不同程度的雙硫侖樣反應(yīng)。輕者有顏面潮紅（73例）、心悸（64例）、胸悶（61例）、頭痛（48例）、惡心嘔吐（48例）、頭暈（41例）、蕁麻疹（7例）、腹痛（4例）、發(fā)熱（2例）。重者有呼吸困難（44例）、竇性心動(dòng)過速（33例）、血壓下降（15例）、氣促（20例）、煩躁不安（16例）、胸痛（9例）、頻死感（8例）、視物模糊（7例）、手腳發(fā)麻（7例）、嗜睡（4例）、心電圖檢查示ST-T段改變（4例）、運(yùn)動(dòng)失調(diào)（4例）、四肢乏力（4例）、精神錯(cuò)亂（4例）、意識(shí)障礙（4例）、休克（2例）、抽搐（14例）、口唇紫紺（1例）及死亡（2例）。

附表 涉及藥物與例數(shù)

2.8 給藥途徑與預(yù)后情況 在110例雙硫侖樣反應(yīng)所涉及藥物的給藥途徑中，靜脈滴注103例（93.64%），口服用藥7例（6.36%）。結(jié)果除3例自愈、2例死亡外，105例均通過治療痊愈。一旦發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，首先應(yīng)停用藥物或停用含醇制品，立即平臥、保暖，必要時(shí)吸氧，迅速建立靜脈通道，促進(jìn)藥物排泄，保持體內(nèi)水、電解質(zhì)酸堿平衡，根據(jù)病情給予對(duì)癥治療，大多可很快緩解并痊愈。否則可因確診或搶救不及時(shí)導(dǎo)致休克，甚至死亡。

3 討論

雙硫侖又稱雙硫醛，是酒精增敏劑，用于戒酒治療[1]。通常乙醇進(jìn)入體內(nèi)后，先在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)經(jīng)乙醛脫氫酶氧化為乙酸和乙酰輔酶A，乙酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)樗投趸寂懦觥ｎ^孢哌酮結(jié)構(gòu)中母核7-ACA環(huán)的3位上有甲硫四氮唑取代基，其與輔酶I競(jìng)爭(zhēng)乙醛脫氫酶的活性，可阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛蓄積。乙醛是毒性物質(zhì)，當(dāng)體內(nèi)乙醛濃度升高時(shí)，可與體內(nèi)一些蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等呈共價(jià)鍵結(jié)合，破壞這些物質(zhì)活性，從而引起機(jī)體的多種不適，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應(yīng)。呋喃唑酮、甲硝唑、替硝唑均通過抑制乙醛脫氫酶阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛堆積，也可引起雙硫侖樣反應(yīng)。但值得注意的是在本次統(tǒng)計(jì)中，有一些藥物如左氧氟沙星[2]、頭孢曲松[3]、頭孢噻肟鈉[1]等并無甲硫四氮唑取代基，卻同樣可致雙硫侖樣反應(yīng)，其作用機(jī)制尚不清楚，希望能夠引起醫(yī)護(hù)人員的重視。

另有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，某些食物與乙醇代謝途徑相同，若同時(shí)使用頭孢菌素類抗生素，也可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。在本次調(diào)查中未發(fā)現(xiàn)病例中詳述患者使用的食物，故未就食物引起的雙硫侖樣反應(yīng)進(jìn)行分析。

雙硫侖樣反應(yīng)的臨床表現(xiàn)輕者顏面潮紅、頭痛、惡心、心悸、眩暈、多汗等，重者可出現(xiàn)呼吸抑制、休克、意識(shí)喪失、驚厥甚至死亡。反應(yīng)癥狀的輕重與飲酒的多少呈正相關(guān)。110例中有2例死亡[5][6]，因2例除均有長(zhǎng)期飲酒史外，靜脈滴注頭孢哌酮后大量飲酒是最終導(dǎo)致死亡的重要原因。因此在用藥或做皮試前應(yīng)認(rèn)真詢問患者飲酒史、乙醇接觸史以及已食用的食物，告知患者及家屬在用藥前3d、用藥期間及停藥后7d內(nèi)，患者均不能飲酒、食用含醇類飲料以及食物，勿用乙醇進(jìn)行皮膚消毒或擦洗降溫。雙硫侖樣反應(yīng)大多出現(xiàn)在飲酒后5～60min內(nèi)，因此醫(yī)務(wù)人員在較短的時(shí)間內(nèi)，除詳細(xì)詢問飲酒史外，還應(yīng)準(zhǔn)確判斷雙硫侖樣反應(yīng)，以防因誤診為藥物過敏反應(yīng)、急性冠脈綜合征等錯(cuò)過治療的最佳階段。這就需要醫(yī)務(wù)人員對(duì)相關(guān)藥物的藥理作用、不良反應(yīng)及配伍禁忌有較為豐富的知識(shí)，對(duì)藥物致雙硫侖樣反應(yīng)有足夠的認(rèn)識(shí)，并采取有效的治療措施。

在本次調(diào)查中，筆者發(fā)現(xiàn)110例雙硫侖樣反應(yīng)，有108例（98%）是使用抗菌藥物導(dǎo)致的。而108份病例中無一例在使用抗菌藥物前進(jìn)行常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。因此為杜絕抗菌藥物濫用，避免不良反應(yīng)，減少雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生，臨床應(yīng)嚴(yán)格遵守抗菌藥物的分級(jí)管理制度，依據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用適宜的抗菌藥物，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)廣大民眾進(jìn)行用藥知識(shí)宣傳。