徐 勇

(通城縣人民醫(yī)院感染科，湖北通城437400)

在我國引起肝硬化最常見的病因是乙型肝炎，每年約有30萬人死于與乙型肝炎有關(guān)的肝臟疾?。?］。在其治療中抗病毒治療是關(guān)鍵。由于失代償乙型肝炎肝硬化患者臨床上病情復(fù)雜，要求長期抗病毒治療，所需費用較高，因此選用合理的治療方案至關(guān)重要。替比夫定具有快速、強(qiáng)效抗病毒作用，可以阻止病程進(jìn)展，改善肝功能，延長患者生存期［2］，但長期用藥可發(fā)生病毒耐藥變異致使治療失敗。阿德福韋酯對乙肝病毒有較強(qiáng)的抑制作用，尤其對替比夫定耐藥變異株亦可良好抑制，最新的慢性乙型肝炎防治指南均指出對失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)選擇耐藥基因屏障較高的抗病毒藥物，如恩替卡韋、替諾福韋，或選擇聯(lián)合抗病毒治療［3］。為此我們比較了替比夫定與阿德福韋酯初始聯(lián)合與恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者48周的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月至2011年7月通城縣人民醫(yī)院收治的乙型肝炎肝硬化患者86例，既往均無抗病毒治療史，入選患者符合:①乙型肝炎的診斷符合《病毒性肝炎防治方案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。②肝硬化的診斷根據(jù)影像學(xué)或組織學(xué)進(jìn)行評估。③肝功能失代償或出現(xiàn)門靜脈高壓的并發(fā)癥如腹水、上消化道出血或肝性腦病。排除合并肝癌及缺血性心臟病、腎臟病及糖尿病的病例。

1.2 方法

將符合標(biāo)準(zhǔn)的86例失代償期乙型肝炎肝硬化患者隨機(jī)分成聯(lián)合用藥組和單獨用藥組，每組43例。聯(lián)合用藥組采用替比夫定(LDT，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn))600mg，1次/d，聯(lián)合阿德福韋酯(ADV，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))10 mg，1次/d;單用藥組采用恩替卡韋(ETV，中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5mg/次，1次/d，療程均為48周。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)病情每l～3月檢測失代償期肝硬化患者肝功能、腎功能、甲胎蛋白、HBV DNA載量，HBV血清學(xué)標(biāo)志物、凝血酶原時間(PT)、病毒學(xué)突破、病毒學(xué)變異、肝臟超聲波或CT檢查，并在每次隨訪時作詳細(xì)的體格檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量數(shù)據(jù)以(s)表示，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

43例LDT+ADV初始聯(lián)合治療組在1年隨訪中，3例接受肝移植治療，1例死亡，39例至觀察結(jié)束，平均年齡(48.7±9.3)歲，其中男21例，女18例。43例ETV單藥治療組在1年治療中，2例接受肝移植，3例死亡，38例至觀察結(jié)束，平均年齡(50.1±9.2)歲，其中男23例，女15例。兩組患者的性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其基線特征見表1。

表1 兩組的初始特征［s，n(%)］

表1 兩組的初始特征［s，n(%)］

ADV+LDT ETV例 數(shù)39 38 HBeAg陽性 21(53.85)19(50.00)ALT(U/L)98.9±19.6 99.2±18.8 TBIL(μmol/L)51.2±8.1 49.7±6.4 ALB(g/L)29.4±0.8 29.2±0.7 PT(S)16.4±2.4 16.7±2.0 CTP評分 8.5±1.8 8.3±2.2 MELD評分 13.9±3.9 13.0±6.5腹水 15(38.46)16(42.10)肝性腦病 6(15.38)5(13.16)上消化道出血 6(15.38)6(15.79)

2.2 失代償期肝硬化患者抗病毒療效比較

兩組抗病毒治療后病毒學(xué)、血清學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常率見表2。上述指標(biāo)除HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換在48周比較 P＜0.05，其余P均 ＞0.05，差別無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 兩組病毒學(xué)和血清學(xué)變化［n(%)］

2.3 失代償期肝硬化患者肝功能指標(biāo)的變化

治療前兩組病例肝功能指標(biāo)和Child－Pugh評分、MELD評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P均＞0.05)，兩組在治療后第24周、48周時，肝功能指標(biāo)和Child－Pugh評分、MELD評分均明顯好轉(zhuǎn)，評分相當(dāng)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;聯(lián)合用藥組完成48周治療的患者CTP評分與MELD基線相比較下降2分以上有26例(66.7%)，29例(74.3%)在隨訪結(jié)束時CTP評分為A級(5分或6分)。單用藥組完成48周治療后CTP評分與基線相比較下降2分以上有25例(65.8%)，32例(71.1%)CTP評分為A級(5分或6分)。見表3。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)及評分比較(s)

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)及評分比較(s)

與治療前比較，*P＜0.05

ADV+LDT ETV例 數(shù)39 38 ALB(g/L)治療前 29.4±0.8 29.2±0.7治療24周 30.6±0.8* 30.7±0.6*治療48周 32.5±0.7* 32.4±1.1*TBIL(μmol/L)治療前 51.2±8.1 49.7±6.4治療24周 34.5±8.0* 33.5±7.2*治療48周 28.2±7.8* 27.8±7.5*ALT(U/L)治療前 98.9±19.6 99.2±18.8治療24周 62.4±21.5* 60.8±19.0*治療48周 56.6±18.5* 54.1±15.4*PT(s)治療前 16.4±2.4 16.7±2.0治療24周 15.0±1.9* 14.8±2.0*治療48周 13.1±1.7* 13.3±1.9*CTP(評分)治療前 8.5±1.8 8.3±2.2治療24周 7.1±1.9* 7.0±2.4*治療48周 6.6±2.0* 6.6±2.4*MELD評分治療前 13.9±3.9 13.0±6.5治療24周 10.6±4.3* 10.4±4.9*治療48周 9.4±2.6* 9.3±3.0*

2.4 兩組不良反應(yīng)和生存率比較

在LDT和ADV初始聯(lián)合和ETV單藥治療過程中均未發(fā)現(xiàn)有肌酐和尿素氮超過正常值上限的病例，LAM和ADV初始聯(lián)合治療組累計死亡或肝移植率為6.98%(3/43)，1例死于上消化道出血，1例死于肝性腦病，l例死于繼發(fā)性細(xì)菌感染。ETV單藥組累計死亡或肝移植發(fā)生率為11.63%(5/43)，1例死于上消化道出血，l例死于繼發(fā)性細(xì)菌感染，1例死于肝腎綜合征。

3 討論

本文研究表明，LDT和ADV初始聯(lián)合和ETV單藥治療均能明顯改善失代償期肝硬化患者的肝臟功能。治療后肝功能指標(biāo)顯示:LAM和ADV初始聯(lián)合或ETV抗病毒治療24周后ALB均明顯上升，TBil與ALT明顯下降，PT(s)明顯縮短，CTP評分和MELD評分均明顯下降。聯(lián)合用藥組且完成48周治療的患者CTP評分與MELD基線相比較下降 2分以上有 26例(66.7%)，29例(74.3%)在隨訪結(jié)束時CTP評分為A級(5分或6分)。單用藥組完成48周治療后CTP評分與基線相比較下降2分以上有25例(65.8%)，32例(7I.1%)CTP評分為A級(5分或6分)，表明對失代償期乙型肝炎肝硬化患者選擇合適的抗病毒治療非常重要。兩組病毒學(xué)指標(biāo)顯示:治療24周時，LDT和ADV初始聯(lián)合組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為51.3%，ETV單用藥組轉(zhuǎn)陰率為60.5%。治療48周時，LDT和ADV初始聯(lián)合組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為87.2%，ETV單用藥組轉(zhuǎn)陰率為89.5%，表明無論是LDT與ADV初始聯(lián)合治療，還是ETV單藥治療均能較好地抑制病毒復(fù)制，延緩疾病的進(jìn)展［5］。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯示:治療24周時LDT和ADV初始聯(lián)合組為28.6%，ETV單用藥組為26.3%。治療48周時，LDT和ADV初始聯(lián)合組為42.9%，ETV單用藥組為31.6%，P＜0.05。LDT+ADV組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于單用ETV組，這可能是失代償期肝硬化患者由于存在反復(fù)的免疫清除，造成HBeAg減少。兩組在治療時耐藥率低，且ADV+LDT組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于單藥治療，是失代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療較好的選擇。

在本次研究中，我們所獲得研究數(shù)據(jù)顯示兩種治療方法在2年的時間內(nèi)均能明顯抑制HBV復(fù)制改善肝功各項指標(biāo)，降低病死率，從而為臨床應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)，說明替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯有快速強(qiáng)效的病毒抑制作用，最近李麗等［6］報道替比夫定聯(lián)合阿福韋酯可以提高患者生存率，延緩病情進(jìn)展。利用替比夫定和阿德福韋酯優(yōu)勢互補，既迅速而顯著抑制患者血清HBVDNA至檢測水平以下，又能持續(xù)抑制HBV－DNA復(fù)制，改善肝功能而又降低了變異率，安全性好，這兩種藥物聯(lián)合治療失代償期肝硬化目前國內(nèi)報道很少，此外值得注意的是最近Lange等［7］報道16例乙肝肝硬化和慢性乙型肝炎患者接受ETV治療，其中有5例在治療4～240 d發(fā)生了乳酸酸中毒，并導(dǎo)致肝功能惡化，1例死亡，4例在停用ETV后恢復(fù)。雖然該項研究病例較少，但在ETV治療失代償期肝硬化的進(jìn)程中一定要加強(qiáng)這方面的檢測，盡早發(fā)現(xiàn)問題并及時糾正。失代償期乙型肝炎肝硬化患者生存期已經(jīng)有限，應(yīng)當(dāng)盡快進(jìn)行抗病毒治療，在臨床上多積累替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯聯(lián)合治療失代償期乙肝肝硬化及與恩替卡韋治療方面的資料是十分有必要，我們將進(jìn)一步完善研究方案，積累更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床實踐。

［1］莊輝.病毒性肝炎的流行病學(xué)［J］.中國計劃免疫，2004，10(3):180

［2］Amarapukar DN.Telbivudine:a new treatment for chronic hepatitis B［J］.World J Gastroenterol，2007，13(46):6150

［3］European association for the study of the liver.EASL Clinical Practice Guidelines management of chronic hepatitis B［J］.Gastroenterol Clin Biol，2009，50(1):227

［4］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合制定.慢性乙型肝炎防治指南［J］.肝臟，2005，10(4):348

［5］Dienstag JL，GoldRD，Heathcote EJ，et al.Histological outcome during long－term lamivudine therapy［J］.Gastroenterology，2003，124(1):105

［6］李麗，戴瑋瑋.替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期乙型肝炎肝硬化的臨床研究［J］.中國基層醫(yī)藥，2012，19(4):485

［7］Lange CM，Bojunga J，Hofmann WP，et al.Severe lactic acidosisduring treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patientswith impaired liver［J］.Hepatology，2009，50(6):2001