任曉輝，陳新梅(1.新疆農(nóng)二師庫爾勒醫(yī)院，新疆 庫爾勒 841000;.山東中醫(yī)藥大學藥學院，濟南 5055)

胰島素(insulin，IN)是臨床上治療1型糖尿病和2型糖尿病的主要藥物［1，2］。IN的臨床應用，多以皮下或肌內注射為主，這些途徑對注射部位有一定刺激性，給終身用藥的患者造成了極大的痛苦和諸多不便;IN的血漿半衰期短，患者需要多次用藥，長期頻繁注射使患者用藥的依從性差;IN容易產(chǎn)生過敏反應，甚至引起休克。因此，近年來國內外學者一直致力于研究IN的非注射給藥，研究的給藥途徑包括:鼻腔、肺、透皮、陰道、直腸、口服、頰、眼、舌下等［3］。其中，黏膜給藥途徑具有避免肝臟首關效應、患者的順應性好、吸收迅速、不良反應少等優(yōu)點，引起眾多學者的關注［4］。

1 IN黏膜給藥的策略

IN是由51個氨基酸組成的大分子藥物，相對分子質量大，水溶性好、化學性質不穩(wěn)定，因此透黏膜吸收具有一定的難度，同時黏膜上的蛋白酶對IN的穩(wěn)定性也會造成一定的影響。因此IN黏膜給藥的策略是:(1)使用吸收促進劑;(2)使用酶抑制劑;(3)使用增黏劑。目前多采用非特異性的吸收促進劑如冰片［5］、薄荷醇［6］、卵磷脂［7］、HP-β-CD［8］、去氧膽酸鈉［9］、EDTA［10］、Brj-35［11］、BL-9［12］、膽汁酸鹽、脂肪酸、表面活性劑、水楊酸鹽等［13］促進IN的吸收。此外，在黏膜給藥系統(tǒng)中添加增黏劑，通過提高IN在黏膜的滯留時間來增加IN的吸收，如玻璃酸鈉［14］在IN滴眼劑中的使用。黏膜酶的抑制劑(桿菌肽、屈來賽多)的使用也能增加IN的生物利用度［15］。但是由于不同的黏膜組織生理結構不同、淋巴毛細管分布不一，因此IN給藥的劑型和給藥效果差異較大［16］。

2 IN黏膜給藥的途徑

2.1 眼黏膜給藥

IN通過眼黏膜途徑給藥，除具有其他黏膜給藥的共同優(yōu)勢如能避免肝臟首關效應和簡單易行外，還具有其他黏膜給藥不具備的優(yōu)勢，如眼部蛋白酶的活性低、眼部的免疫反應小。IN通過眼黏膜途徑給藥的主要障礙在于人們的心理因素，多數(shù)患者認為眼睛是視覺器官，不是藥物傳輸?shù)钠鞴?，因此眼部給藥的關鍵在于幫助患者建立正確的觀念［17］。IN眼吸收的途徑為:將藥物滴入結膜囊內，通過角膜、結膜和鼻淚管3個途徑吸收［12］。因此，眼部給予IN時，應注意選擇有效的、毒性小的吸收促進劑［18］。1% 的 EDTA［10］、0.5% 的 Brj35［11］、0.5% 的BL-9［12］等對IN滴眼液的眼部吸收具有確切的促進作用，眼部用藥安全性好。增加滴眼劑的黏度可使IN在眼內停留時間延長，同時也能減少藥液隨淚液的流失，玻璃酸鈉［14］作為增黏劑，同時也是眼玻璃體固有成分，對眼黏膜的親和性好，因而可在IN眼黏膜給藥中應用。但也有學者認為眼內容納的滴眼液溶劑少，眼部給藥會造成藥液流失后的損失，不適合IN［19］。

2.2 鼻腔黏膜給藥

鼻腔黏膜吸收面積大、吸收速度快，IN鼻腔黏膜給藥簡便易行、使用方便，患者可自行用藥，對機體無損傷，因此IN通過鼻腔黏膜給藥日益受到人們的重視。目前已有IN鼻腔給藥制劑上市［20］，如在美國上市的 IN鼻用制劑 Nazlin和 Norolin Nasal［21］。鼻腔對大分子藥物的通透性差，因此篩選優(yōu)良促進劑和進行黏膜吸附給藥系統(tǒng)的研究是研究IN鼻腔給藥系統(tǒng)的重要課題。王輝等［6］建立糖尿病大鼠模型，用薄荷醇預處理鼻腔，2 h后滴入IN，不同時間取血測血糖濃度，計算曲線上面積和相對生物利用度，發(fā)現(xiàn)用不同濃度薄荷醇預處理鼻腔后，在2.0～3.0 h薄荷醇對IN的鼻腔吸收具有顯著的促進作用，IN鼻腔吸收的相對生物利用度比空白對照組分別增加5.77、7.00和3.12倍。

2.3 口腔黏膜給藥

IN口腔黏膜給藥包括舌下和口腔頰部給藥?？谇恢械牡鞍酌干偾铱谇火つつ痛碳つ芰姟⒁虼薎N口腔黏膜給藥是一種比較好的給藥途徑［22］。加拿大Generex公司研制的IN口腔噴霧劑通過特殊裝置Rapid MistTM給藥后，降血糖效果好、時間短［15］。薛曉燕等［23］以蘋果果膠、殼聚糖、卡波姆 934P、羥丙基甲基纖維素和海藻酸鈉為生物黏附材料制備了IN口腔黏附片，通過黏附在頰黏膜上釋放藥物，具有多孔海綿狀結構，利于IN釋放，具有疏水的保護層，可保證藥物單向釋放。周密妹等［24］等制備的IN舌下噴霧劑對四氧嘧啶造模的糖尿病大鼠的平均生物利用度為6.6%。吳慶知等［5］以SD大鼠為研究對象，考察冰片對IN口腔噴霧劑口腔黏膜吸收的促進作用，發(fā)現(xiàn)濃度為0.12%的冰片能顯著促進IN透過口腔黏膜的吸收。田衛(wèi)群等［7］用離體豬、兔口腔黏膜為研究對象，發(fā)現(xiàn)濃度為50 mmol·L－1的大豆卵磷脂對IN透過口腔黏膜滲透擴散有顯著的促進作用。楊天智等［9］在IN口腔噴霧液中加入1%去氧膽酸鈉，IN的相對生物利用度為9.60%，與IN的皮下給藥途徑比較，1%去氧膽酸鈉可顯著提高IN經(jīng)口腔給藥的相對生物利用度(P＜0.05)。

2.4 肺部給藥

肺部肺泡眾多，吸收面積大、血速流豐富、上皮薄透性高、酶活性低，肺部給藥能避過肝臟首關效應，藥物的相對生物利用度高，因此IN經(jīng)肺部吸入給藥具有廣闊的應用前景。IN肺部給藥的劑型有干粉吸入劑和氣霧劑2種，首個批準上市的IN非注射給藥制劑Exubera就是通過肺部給藥實現(xiàn)的。IN肺部給藥理想的吸入顆粒直徑為1～5 μm，如果顆粒過大會沉積在上呼吸道和口咽部，顆粒過小則會被呼吸道的黏液纖毛清除機制排出體外。Exubera中，IN粒子大小適宜(直徑為1～3 μm)，能進入肺深部，確保藥物快速吸收進人體血液循環(huán)。張歌等［25］研制的重組人IN的吸人粉霧劑的相對生物利用度高于10%，遠高于口服途徑(l%)。

2.5 直腸黏膜給藥

直腸內蛋白水解酶活性低，腸內環(huán)境pH值近中性或微堿性，對IN破壞較少［26］。但直腸吸收蛋白質及多肽類大分子物質的能力很小，為增加IN的吸收，需要向其中加入吸收促進劑如水楊酸鈉。水楊酸鈉分子量小，與IN釋放不同步，為增強吸收效果，可采用甲硝唑和葡聚糖凝膠減慢水楊酸鈉的釋放，從而適當促進IN的直腸黏膜吸收。

3 IN黏膜給藥的安全性評價

為促進IN的黏膜吸收，IN的黏膜給藥制劑中添加酶抑制劑、吸收促進劑、生物黏附劑，這些物質的存在對黏膜具有一定的刺激性，因此長期使用必須對安全性進行評價。如美國食品藥品管理局(FDA)禁止Exubera用于吸煙者或戒煙至少6個月后方可開始吸人IN治療，而一旦復吸，治療應立即停止;Exubera不適用于支氣管哮喘、支氣管炎及肺氣腫的患者。同時，吸入性IN所引起的肺功能減退、IN抗體水平升高等問題是否對人體存在遠期影響尚缺乏臨床證據(jù)，因此需要進行更多長期的臨床安全性研究。

4 IN黏膜給藥的應用前景

近年來，IN黏膜給藥制劑的研發(fā)取得了一定的進展。不同給藥位點的黏膜組織生理結構不同，因此給藥劑型和給藥效果差異較大。由于肺部和鼻腔的生理特點及患者使用的依從性，使IN肺部吸入式給藥成為最有前景的一種給藥途徑［27］。目前已上市的非注射給藥制劑多數(shù)是通過肺部和鼻腔給藥［28，29］，見表 1。

表1 已上市或在研究中的IN黏膜給藥制劑

經(jīng)過多年的努力，IN的黏膜給藥替代注射給藥取得了較大的進展，但仍存在很多問題，如:很多IN黏膜給藥制劑多處于動物試驗階段;一些新型的給藥系統(tǒng)處于研究階段;吸收促進劑細胞膜的通透性增強或使緊密連接開放，長期大劑量的使用會對細胞膜造成一定的損傷，因此必須建立長期的安全性評價系統(tǒng)。盡管存在上述問題，但筆者堅信，隨著給藥系統(tǒng)新技術和新方法的不斷發(fā)展，在不久的將來，IN黏膜給藥系統(tǒng)會取得新的進展，造福于眾多的糖尿病患者。

［1］Heller S， Kozlovski P， Kurtzhals P.Insulin's 85th anniversary-An enduring medical miracle［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，78(2):149-158.

［2］Sabetsky V，Ekblom J.Insulin:a new era for an old hormone［J］.Pharmacol Res，2010，61(1):1-4.

［3］Lassmann-Vague V，Raccah D.Alternatives routes of insulin delivery［J］.Diabetes Metab，2006，32(5 Pt 2):513-522.

［4］Khafagy el-S，Morishita M，Onuki Y，et al.Current challenges in non-invasive insulin delivery systems:a comparative review［J］.Adv Drug Deliv Rev，2007，59(15):1521-1546.

［5］吳慶知，高秋華，朱玉山，等.冰片對胰島素透黏膜吸收的促進作用研究［J］.華中科技大學學報，2001，29(1):41-43.

［6］王 暉，許衛(wèi)銘.薄荷醇預處理對胰島素鼻腔給藥藥理生物利用度的影響［J］.中國藥理學通報，2002，18(1):64-66.

［7］田衛(wèi)群，高秋華，徐輝碧.大豆卵磷脂促進胰島素透口腔黏膜滲透作用研究［J］.武漢大學學報:醫(yī)學版，2003，24(4):312-315.

［8］陳星羽，辛劍宇，李建樹.環(huán)糊精及其衍生物在多肽/蛋白質類藥物非注射給藥體系中的應用［J］.中國生物工程雜志，2010，30(12):111-115.

［9］楊天智，陳大兵，王麗茹，等.口腔黏膜內酶對胰島素口腔吸收的影響［J］.藥學學報，2001，36(12):932-936.

［10］呂 敏，王 峰，李 穎，等.胰島素經(jīng)眼吸收后對正常和四氧嘧啶致糖尿病模型家兔的降血糖作用［J］.中國藥學雜志，1995，30(1):13-16.

［11］張文玉，張路晗.胰島素滴眼液促吸收劑的研究［J］.中國藥科大學學報，1997，28(5):275-277.

［12］黃太國，范玉峰，劉如偉.胰島素的眼部給藥途徑［J］.中國醫(yī)藥導報，2007，4(27):161.

［13］王布強，陳祥貴，王 君.口服胰島素遞藥系統(tǒng)研究進展［J］.生命科學儀器，2008，6(6):11-14.

［14］李素霞，鄒立家，張?zhí)烀?胰島素經(jīng)眼給藥制劑的研究［J］.中國生化藥物雜志，1998，19(3):109-113.

［15］龔 楸，段明星，鄭昌學.胰島素非注射制劑研究現(xiàn)狀及展望［J］.中國糖尿病雜志，2007，15(6):375-379.

［16］黃 濤，黃開勛.胰島素黏膜給藥研究進展［J］.天津藥學，2004，16(1):65-67.

［17］陸 偉，朱延勤.多肽類藥物的眼內給藥系統(tǒng)［J］.藥學進展，1995，19(2):82-84.

［18］Xuan B，McClellan DA，Moore R，et al.Alternative delivery of insulin via eye drops［J］.Diabetes Technol Ther，2005，7(5):695-698.

［19］吳瓊珠，平其能.胰島素非注射給藥途徑的研究進展［J］.解放軍藥學學報，2000，16(1):28-30.

［20］鄭巧玲，李煥德.胰島素非注射給藥途徑研究進展［J］.中南藥學，2009，7(8):611-615.

［21］潘麗華.新型非注射胰島素制劑的研究概況［J］.中國藥房，2007，18(25):1989-1990.

［22］Starokadomskyy PL，Dubey IY.New absorption promoter for the buccal delivery:preparation and characterization of lysalbinic acid［J］.Int J Pharm，2006，308(1-2):149-154.

［23］薛小燕，周 穎，劉俊杰，等.胰島素口腔黏附片的制備及體外藥學特性［J］.中國藥科大學學報，2010，41(6):529-534.

［24］周密妹，楊 虎，郭 梅，等.胰島素口腔黏膜噴霧劑在四氧嘧啶致糖尿病兔體內的藥動學研究［J］.中國藥房，2008，19(10):752-753.

［25］張 歌，尚 菲，趙 娣，等.重組人胰島素吸入粉霧劑對搪尿病模型大鼠的降血糖作用研究［C］.第九屆全國藥物和化學異物代謝學術會議論文集，2009:121-122.

［26］Adikwu AU.Evaluation of snail mucin motifs as rectal absorption enhancer for insulin in non-diabetic rat models［J］.Biol Pharm Bull，2005，28(9):1801-1804.

［27］Henkin RI.Inhaled insulin-intrapulmonary，intranasal，and other routes of administration:mechanisms of action［J］.Nutrition，2010，26(1):33-39.

［28］Duan X，Mao S.New strategies to improve the intranasal absorption of insulin［J］.Drug Discov Today，2010，15(11-12):416-427.

［29］Setter SM，Levien TL，Iltz JL，et al.Inhaled dry powder insulin for the treatment of diabetes mellitus［J］.Clin Ther，2007，29(5):795-813.