朱明華 方陸雄 徐書翔 張喜安 邱炳輝 漆松濤

松果體區(qū)原發(fā)性絨毛膜癌罕見，自Askanazy于1906年首次報道后,至今文獻僅報道了100多例。Matsutani等報道的153例原發(fā)性生殖細胞腫瘤中,僅3例絨毛膜癌,約占2.0%[1]。我科曾在2007年報告了2例患者的綜合治療經(jīng)驗[1]，此后又手術(shù)治療了3例?？偨Y(jié)分析這5例患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)其臨床特點突出，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT或MRI影像顯示腫瘤位于松果體區(qū)；②經(jīng)手術(shù)治療，病理診斷明確為絨毛膜癌（choriocarcinoma）。5例患者均為男性，年齡7～13歲，平均（9.8±2.2）歲，病史2d至14個月。

1.2 方法 回顧性分析我科2004年1月至2012年1月收治的松果體區(qū)腫瘤病例,對其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點（包括復(fù)診資料）、手術(shù)資料及治療策略等進行分析和總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查 5例患者中3例以頭痛、嘔吐等顱高壓表現(xiàn)起病，病史2d～1周；1例以多飲、多尿為主要表現(xiàn)，1年后出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐，并分別于入院前1個月、3周和2周在外院行內(nèi)鏡下三腦室底造瘺術(shù)、腫瘤γ-刀治療和腦室外引流術(shù)，入院時檢查發(fā)現(xiàn)存在腫瘤肺內(nèi)轉(zhuǎn)移；1例初始表現(xiàn)為生殖器和第二性征發(fā)育提前，14個月后出現(xiàn)頭痛、頭暈、嘔吐。入院時，5例患者均呈現(xiàn)精神萎靡狀態(tài)，2例已行腦室外引流。3例眼球上下運動不能，1例眼瞼下垂。檢查還發(fā)現(xiàn)患者均存在外生殖器過早發(fā)育和明顯的第二性征，與同齡兒比較，表現(xiàn)為肌肉結(jié)實，聲音低沉，陰莖增粗、增長，色素明顯，陰毛早現(xiàn)，甚至出現(xiàn)喉結(jié)，但睪丸粗測大小基本正常。血清腫瘤標(biāo)志物檢查：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）正常 4例，輕度增高1例（16.9μg/L），b－人絨毛膜促性腺激素（β-choriogonadotrophin,b－HCG）均顯著增高，達6988～128936mIU/mL。5例患者均排除睪丸等其他部位存在原發(fā)性腫瘤，1例曾在外院行CT檢查，診斷為“腎上腺皮質(zhì)增生”。

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 5例患者均行顱腦CT和MRI檢查，腫瘤位于松果體區(qū)，最大直徑2.6～4.8cm，4例呈類圓形，邊界基本清楚，缺乏沿三腦室側(cè)壁生長的"C＂形征，1例形態(tài)不規(guī)則，邊界欠清楚。CT上腫瘤呈等密度2例、稍高密度3例，3例腫瘤內(nèi)有小片狀散在高密度影，難以確定系腫瘤卒中出血或鈣化，1例伴有大片高密度影，考慮為血腫。MRI T1加權(quán)像上腫瘤表現(xiàn)為等或稍低信號，信號不均勻，瘤內(nèi)有散在高信號影，2例還存在更低信號影。T2加權(quán)上腫瘤表現(xiàn)為等信號1例、稍低信號1例、稍高信號3例，信號多不均勻，腫瘤周邊無明顯水腫表現(xiàn)。增強掃描4例明顯強化、1例中度強化，但強化都不均勻。鞍上、腦室壁等顱內(nèi)其他部位未發(fā)現(xiàn)存在明確的腫瘤灶。

2.3 治療與預(yù)后 除2例已經(jīng)行腦室外引流的患者外，其余3例入院后病情進展迅速，顱高壓征象明顯，2例突發(fā)昏迷。為緩解病情，此3例患者均于術(shù)前緊急行腦室外引流，其后，昏迷患者中1例清醒，1例因腫瘤卒中中腦受壓而致意識障礙持續(xù)存在。5例患者均經(jīng)開放手術(shù)切除腫瘤，手術(shù)入路為枕部開顱經(jīng)小腦幕入路。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤脆軟，血供極其豐富，出血較多。4例瘤內(nèi)有明確卒中出血表現(xiàn)。術(shù)后根據(jù)患者的臨床狀況和家屬意愿，3例進行了化療，其間2例還進行了全腦放療。術(shù)中錄像和術(shù)后影像學(xué)復(fù)查顯示腫瘤全切除4例，次全切除1例。術(shù)后1周內(nèi)復(fù)查血清腫瘤標(biāo)志b－HCG，4例降低明顯，但沒有達到正常水平，為221-3077mIU/mL，1例伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者變化不明顯。1例術(shù)前昏迷患者術(shù)后仍呈昏迷狀態(tài)，1例術(shù)后術(shù)區(qū)出血導(dǎo)致患者昏迷，此2例患者未進一步治療。伴肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后化療1療程，病情相對穩(wěn)定，但未進一步來院治療，失去隨訪。1例術(shù)后進行了化療和放療，期間因腦積水行三腦室底造瘺術(shù)，導(dǎo)致放療未完全實施，僅照射了6次，4療程化療后血清和腦脊液b－HCG均正常，但2年后b－HCG再度升高，PET檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，再給予化療和自體造血干細胞移植，術(shù)后44個月死亡。1例術(shù)后進行了化療和放療，期間同樣因腦積水行三腦室底造瘺術(shù)，術(shù)后繼續(xù)放化療，至完成治療計劃，隨訪超過6年，現(xiàn)身高178cm，學(xué)習(xí)成績中等，性發(fā)育正常，MRI復(fù)查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，血清b－HCG正常（圖1-2）。術(shù)后病理檢查見圖2。

圖1 松果體區(qū)原發(fā)性絨毛膜癌。 A～D：手術(shù)前MRI平掃及增強掃描；E：腫瘤切除術(shù)后2 d，MRI增強掃描，示腫瘤全切除；F：腫瘤切除術(shù)后6周，MRI增強掃描，示腦積水；G：內(nèi)鏡下三腦室底造瘺術(shù)后3 d，MRI增強掃描，腦積水緩解；H：腫瘤切除術(shù)后6年，未見腫瘤復(fù)發(fā)

圖2 松果體區(qū)原發(fā)性絨毛膜癌的病理表現(xiàn)。鏡下見腫瘤內(nèi)部含大量出血壞死組織，其內(nèi)見少量絨毛膜癌細胞。腫瘤細胞異型性明顯，核大深染，可見明顯核仁，胞漿紅染豐富（HE染色，×200）

3 討論

按WHO 2007中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，絨毛膜癌屬于生殖細胞腫瘤。松果體區(qū)絨毛膜癌發(fā)病率低，目前尚無大宗的文獻報道。2004年，Shinoda等[2]復(fù)習(xí)1975年以后的有關(guān)文獻，加上作者自己的1例病例，總共僅報道19例經(jīng)活檢或手術(shù)后病理檢查證實的松果體區(qū)絨毛膜癌。因此，臨床上對松果體區(qū)絨毛膜癌的認(rèn)識仍不深入，更缺乏清晰的治療路徑。

本組5例患者均經(jīng)開放手術(shù)、病理檢查證實。仔細分析患者的臨床資料，可以發(fā)現(xiàn)松果體區(qū)絨毛膜癌具有一些共同的臨床特征：①本組5例患者均為男性，而Shinoda等收集的19例患者中，男18例，女1例。這些病例說明，與松果體區(qū)其他病理類型的生殖細胞腫瘤一樣，絨毛膜癌具有明顯的男性好發(fā)傾向。②松果體區(qū)生殖細胞腫瘤多發(fā)生于青少年，以年齡的第二個十年為發(fā)病高峰，平均發(fā)病年齡約16歲。Shinoda等[3]收集的19例患者平均年齡12.8歲，本組平均年齡9.8歲。相比于松果體區(qū)其他生殖細胞腫瘤，絨毛膜癌發(fā)病年齡更小。③5例患者均出現(xiàn)生殖器和第二性征發(fā)育明顯較同齡兒提前的性早熟征象，其中1例患者還因此就診1年余。追問病史，其他4例患者的家長在患者入院前半年至1年間也曾有類似發(fā)現(xiàn)，但沒有引起重視。既往認(rèn)為，松果體區(qū)腫瘤引起性早熟的原因是腫瘤破壞松果體，致使松果體細胞分泌的褪黑素減少，而褪黑素對生殖系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，可抑制性腺的發(fā)育，褪黑素分泌減少，對性腺的抑制作用減弱，導(dǎo)致生殖器和第二性征發(fā)育提前。然而，此理論無法合理解釋松果體區(qū)腫瘤患者中出現(xiàn)性早熟的比例較低、而絨毛膜癌或含絨毛膜癌的混合性生殖細胞腫瘤患者性早熟多見的現(xiàn)象；說明褪黑素分泌減少可能不是松果體區(qū)腫瘤患者出現(xiàn)性早熟的主要原因。目前認(rèn)為，男性性早熟與腫瘤分泌的b－HCG有關(guān)。絨毛膜癌由滋養(yǎng)細胞發(fā)展而來，可分泌b－HCG，引起血清b－HCG顯著增高。在男性患者，異常增高的b－HCG可促使睪丸間質(zhì)細胞分泌睪酮，進而出現(xiàn)陰莖增粗、增長、第二性征早現(xiàn)，表現(xiàn)為性早熟[4,5]。b－HCG誘發(fā)的性早熟系假性性早熟，多不伴有睪丸體積相應(yīng)的增大。及時有效治療的情況下，患者生長發(fā)育可望達到正常水平。

分析本組患者的術(shù)前病程，可以發(fā)現(xiàn)，松果體區(qū)絨毛膜癌既可能以性早熟或尿崩癥（本組1例）為初始表現(xiàn)，病情緩慢進展，然后突然加重，短時間內(nèi)出現(xiàn)顱高壓危象，也可能在沒有任何顱高壓征兆的情況下突然出現(xiàn)嚴(yán)重顱高壓表現(xiàn)，甚至昏迷。究其原因，我們認(rèn)為是腫瘤突發(fā)卒中出血造成急性梗阻性腦積水，或中腦受壓所致。絨毛膜癌是高度惡性腫瘤，增生活躍、質(zhì)地脆軟，并可廣泛浸潤周圍組織和血管，極易出血。文獻報道出血還可能來自腫瘤周圍的動脈[6]。血管受絨毛膜癌浸潤破壞，形成動脈瘤繼而破裂出血，表現(xiàn)如同腫瘤卒中。這種情況下血腫多在腫瘤周邊，出血量較瘤內(nèi)出血大。本組術(shù)前影像學(xué)檢查和術(shù)中發(fā)現(xiàn)證實腫瘤卒中發(fā)生率高，其中1例出血量較大，但無法確定是瘤內(nèi)卒中或是周圍血管破壞的結(jié)果。

松果體區(qū)絨毛膜癌的治療方案應(yīng)依據(jù)患者就診時的狀況和所在醫(yī)院的技術(shù)條件確定。一般認(rèn)為，開放手術(shù)切除腫瘤有助于緩解病情、防止腫瘤卒中導(dǎo)致病情突然惡化。在技術(shù)條件成熟的單位，手術(shù)應(yīng)該提倡[7]。在患者病情因出血突然惡化的情況下，開放手術(shù)更難以避免。然而，松果體區(qū)絨毛膜癌位置深在，毗鄰重要神經(jīng)組織和血管，腫瘤本身血供極其豐富，腫瘤還可侵襲破壞周圍深靜脈系統(tǒng)，種種因素決定了開放手術(shù)的難度和風(fēng)險均較大，限制了醫(yī)患雙方的積極性。相對于其他松果體區(qū)腫瘤，絨毛膜癌立體定向活檢或腦室鏡下活檢導(dǎo)致出血的可能性較大，且出血難以直接控制，應(yīng)該引起警惕并避免實施。我們在2007年報告2例松果體區(qū)絨毛膜癌的綜合治療后，總結(jié)上述經(jīng)驗，積極實施開放手術(shù)治療，取得了較好的治療效果。另一方面，腫瘤本身分泌b－HCG，b－HCG是腫瘤特異性標(biāo)志物，血清或腦脊液b－HCG顯著增高時，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，無需活檢即可直接診斷腫瘤為絨毛膜癌或包含絨毛膜癌的生殖細胞腫瘤[8]。因此，在技術(shù)條件有限或患者病情相對穩(wěn)定的情況下，可采用風(fēng)險較低的內(nèi)引流術(shù)緩解腦積水，然后直接實施化放療[9]。鑒于松果體區(qū)絨毛膜癌容易發(fā)生顱內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移到顱外系統(tǒng)的比例也較高，且腫瘤對化療反應(yīng)良好，因此，化療在松果體區(qū)絨毛膜癌治療中具有不可替代的作用。我們認(rèn)為化療具有顱內(nèi)外兼顧的作用，應(yīng)該優(yōu)先實施?；煰煶虘?yīng)足夠，藥物選擇、給藥方式應(yīng)規(guī)范，以達到撲滅顱外可能存在的轉(zhuǎn)移病灶，有效控制顱內(nèi)原發(fā)及種植的病灶為目標(biāo)?？紤]到血腦屏障的影響，化療結(jié)束后，應(yīng)爭取實施全中樞放療以鞏固療效。治療隨訪期間，血清和腦脊液b－HCG是判斷治療效果、腫瘤是否復(fù)發(fā)的可靠指標(biāo)[10]。本組療效較好的2例患者均進行了綜合治療，其中1例放療未充分實施，2年后腫瘤顱內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，術(shù)后44個月死亡。另1例完成了化療和放療，隨訪超過6年，未見腫瘤復(fù)發(fā)，結(jié)果部分印證了充分綜合治療的重要性。

總之，對男性兒童，有性早熟征象時，應(yīng)警惕松果體區(qū)絨毛膜癌的可能，對此有所認(rèn)識有助于早期診斷。松果體區(qū)絨毛膜癌的治療應(yīng)聯(lián)合使用手術(shù)、化療和放療的方法，化療應(yīng)優(yōu)先于放療。

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