高危晚期早產(chǎn)兒腦損傷病因?qū)W及其磁共振發(fā)現(xiàn)

馮子鑒 毛 健 陳 丹 張 靜 李 娟 王曉明

與足月兒相比，晚期早產(chǎn)兒在生長(zhǎng)發(fā)育及生理上均不成熟，發(fā)生各種并發(fā)癥及死亡的危險(xiǎn)均高于足月兒［1～3］，其神經(jīng)系統(tǒng)也易受產(chǎn)前和產(chǎn)時(shí)因素的影響，常出現(xiàn)不同程度和不同類型的腦損傷，并進(jìn)一步導(dǎo)致腦發(fā)育異?；蜻z留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。胎齡34～37周時(shí)腦少突膠質(zhì)細(xì)胞的構(gòu)成主體仍是晚期前體少突膠質(zhì)細(xì)胞，而且白質(zhì)區(qū)域血管發(fā)育仍不成熟，容易發(fā)生腦白質(zhì)損傷(CWMD)［4～8］。Petrini等［9］研究顯示晚期早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)生率為足月兒的3倍。約25%的晚期早產(chǎn)兒在學(xué)習(xí)、語(yǔ)言及其他的神經(jīng)發(fā)育方面落后于足月兒［10］。因此，明確晚期早產(chǎn)兒發(fā)育異?？赡艿脑颍貏e是早期診斷有無(wú)腦損傷，對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)至關(guān)重要。

本研究團(tuán)隊(duì)曾報(bào)道277例晚期早產(chǎn)兒CWMD的臨床特點(diǎn)及MRI發(fā)現(xiàn)［11］，由于病例數(shù)較少而無(wú)法行危險(xiǎn)因素分析，本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)更大樣本量描述分析晚期早產(chǎn)兒發(fā)生不同類型腦損傷的危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)。同時(shí)本研究對(duì)彌散加權(quán)成像(DWI)結(jié)合常規(guī)MRI診斷晚期早產(chǎn)兒CWMD的不同時(shí)間MRI特征進(jìn)行分析，探討高危早產(chǎn)兒早期MRI檢查的最佳時(shí)間，以及不同類型CWMD在不同時(shí)點(diǎn)上MRI各序列信號(hào)變化規(guī)律，并根據(jù)MRI表現(xiàn)評(píng)價(jià)其預(yù)后。

1 方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

2005年1月1日至2012年4月30日在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院(我院)新生兒科住院治療的、征得監(jiān)護(hù)人(父母)知情同意的、病情允許搬動(dòng)行MRI檢查的、或家屬?gòu)?qiáng)烈要求了解預(yù)后(由臨床醫(yī)生陪同、氣管插管人工通氣、血氧監(jiān)護(hù))的胎齡34～36+6周晚期早產(chǎn)兒。排除其他腦病，如遺傳代謝性腦病、低血糖腦病、膽紅素腦病和先天性腦發(fā)育異常。入我院前在外院已經(jīng)行MRI檢查并能提供MRI片的晚期早產(chǎn)兒亦納入分析。

1.2 腦損傷的評(píng)估

本文對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期早產(chǎn)兒的MRI片均進(jìn)行了重新閱片，分為2005年1月1日至2008年5月31日階段和2008年6月1日至2012年4月30日階段，兩個(gè)階段腦損傷評(píng)估結(jié)果分別由我院2名不知曉臨床病史資料的放射科醫(yī)生和新生兒科醫(yī)生共同分析給出。

CWMD評(píng)估標(biāo)準(zhǔn):參考文獻(xiàn)［12］報(bào)道的分類方法，并結(jié)合DWI與常規(guī)T1T2表現(xiàn)綜合后評(píng)估分類:①局灶性CWMD:側(cè)腦室前后角、半卵圓中心白質(zhì)有單個(gè)或多個(gè)(≤3處)點(diǎn)狀損傷，病灶直徑≤2 mm;②廣泛性CWMD:多處深層腦白質(zhì)受累而不伴有皮質(zhì)下白質(zhì)受累，常伴有胼胝體受累，病灶直徑＞2 mm或＞3處;③彌漫性CWMD:病灶范圍不僅累及腦室旁深部白質(zhì)，且皮質(zhì)下白質(zhì)也有受累。早期檢查時(shí)，當(dāng)T1WI高信號(hào)、T2WI低信號(hào)，可能是出血性腦損傷，也可能是非出血性腦損傷，本研究均歸類于非出血性腦損傷。

顱內(nèi)出血評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［13］:Ⅰ級(jí)，生發(fā)基質(zhì)出血;Ⅱ級(jí)，生發(fā)基質(zhì)出血破入腦室內(nèi)，但不伴有腦室擴(kuò)張;Ⅲ級(jí)，生發(fā)基質(zhì)出血破入腦室內(nèi)，伴有急性腦室擴(kuò)張;Ⅳ級(jí)，腦室內(nèi)出血伴有腦室周圍實(shí)質(zhì)出血。

1.3 臨床信息采集

復(fù)習(xí)文獻(xiàn)［14～19］建立如下晚期早產(chǎn)兒的危險(xiǎn)因素和生后臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3.1 一般信息 性別、胎齡、MRI檢查時(shí)間(從出生至檢查日齡)。

1.3.2 危險(xiǎn)因素 ①產(chǎn)前因素:分娩方式、雙胎、胎兒宮內(nèi)窘迫、早發(fā)型敗血癥、妊娠期高血壓、母糖尿病、母流產(chǎn)史;②產(chǎn)時(shí)因素:胎膜早破，胎盤早剝，前置胎盤，臍帶異常，羊水異常，復(fù)蘇搶救史(產(chǎn)時(shí)有正壓通氣、氣管插管、胸外按壓或應(yīng)用腎上腺素)。

1.3.3 生后臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 代謝性酸中毒(pH≤7.20或 BE≤ -12)，高碳酸血癥(PaCO2≥60mmHg)，低碳酸血癥(PaCO2≤35mmHg)，高鉀血癥(K+≥6.5mmol·L-1)，低鈉血癥(Na+≤130mmol·L-1)，低鈣血癥(Ca2+≤0.9mmol·L-1)，高血糖(＞7.0mmol·L-1)，低血糖(＜2.2mmol·L-1)，機(jī)械通氣(CPAP/MV)，

晚發(fā)型敗血癥(WBC＜5 000×109·L-1，PLT＜100×109·L-1，CRP升高或血培養(yǎng)陽(yáng)性)，循環(huán)障礙(包括以下指標(biāo)中至少2項(xiàng):毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長(zhǎng)、低血壓、少尿、心率增快、肝臟增大)，反應(yīng)低下(指包含一定程度的意識(shí)障礙、肌張力減低、肢體活動(dòng)減少、哭聲弱或吸吮無(wú)力)，呼吸暫停，抽搐，喂養(yǎng)困難(喂養(yǎng)不耐受按照 Ng等［20］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下3項(xiàng)中l(wèi)項(xiàng)或多項(xiàng):鼻胃管回抽殘留量大于前次喂養(yǎng)量的50%或至少一次殘留量＞前次喂養(yǎng)量的30%或＞每日喂養(yǎng)總量的10%;或有腹脹;或是血便)。

1.4 MRI復(fù)查的一般原則及轉(zhuǎn)歸判斷 在征求患兒家屬同意的前提下，第一次MRI檢查有CWMD者原則上均要求復(fù)查MRI。CWMD轉(zhuǎn)歸判斷:①病灶消失:所有序列上病變完全消失;②病灶范圍減少:病灶的部位或直徑減小;③軟化:T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)。

1.5 分組考慮 為分析晚期早產(chǎn)兒危險(xiǎn)因素，故以MRI未見異常的晚期早產(chǎn)兒為對(duì)照，MRI異常組中分為顱內(nèi)出血亞組和非出血(CWMD、腦梗死和腦水腫)亞組。

1.6 MRI檢查方法 頭部MRI檢查采用Philips Intera Achieva 3.0T磁共振儀。全部病例均進(jìn)行常規(guī)MR和DWI掃描。描掃參數(shù)如下:T1加權(quán)(T1WI)，SE序列TR=389 ms，TE=15 ms，常規(guī)進(jìn)行矢狀面和軸面掃描;T2加權(quán)(T2WI):快速 SECF/SE 序列，TR=3 035 ms，TE=100 ms，常規(guī)進(jìn)行軸面掃描;視野17cm×17cm～22cm×22cm，矩陣182×256，層厚4 mm。DWI采用回波平面成像(EPI)超高速成像方法，即 EPI-SE 法，TR=2 144 ms，TE=56 ms，梯度磁場(chǎng)從 x、y、z軸3個(gè)方向上施加，b值均為1 000 s·mm-2。視野19cm×38cm，矩陣128×72，層厚4 mm。掃描前患兒予苯巴比妥5～7.5mg·kg-1靜脈注射鎮(zhèn)靜。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0軟件，計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料中各危險(xiǎn)因素與CWMD關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)，多個(gè)因素率的比較應(yīng)用行列無(wú)序列聯(lián)表的χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析，以非出血性腦損傷、出血性腦損傷、彌漫性CWMD作為自變量，因變量定義:性別(1=男，2=女)、分娩方式(1=陰道分娩，2=剖宮產(chǎn))，對(duì)于其他的癥狀和相關(guān)因素，“有”以1編碼，“無(wú)”以0編碼。(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究期間符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期早產(chǎn)兒656例，排除7例其他腦病，649例晚期早產(chǎn)兒進(jìn)入分析。平均胎齡34+3～36(35.2±0.8)周，首次行頭顱MRI檢查的時(shí)間為生后2.8～16.2(9.5±6.7)d。①M(fèi)RI未見異常組317例，胎齡34+3～36(35.2±0.8)周，第1次MRI檢查時(shí)間為生后3.6～17.2(10.4±6.8)d。②MRI異常組332例(51.2%)，胎齡34+4～36+1(35.3±0.8)周，第1次 MRI檢查時(shí)間為生后2.3～15.1(8.7±6.4)d。

顱內(nèi)出血亞組112/649例(17.3%)，胎齡34+2～36+1(35.2±0.9)周，第1次MRI檢查時(shí)間為生后2.5～13.7(8.6±5.1)d;蛛網(wǎng)膜下腔出血62/112例(55.4%)，生發(fā)基質(zhì)和腦室內(nèi)出血共45例(40.2%)，Ⅰ～Ⅱ級(jí)出血34/45例(75.6%)，其中合并CWMD 22例(局灶性15例，廣泛性6例，彌漫性1例)，Ⅲ、Ⅳ級(jí)出血11/45例(24.4%)，其中合并CWMD 7例(廣泛性4例，彌漫性3例)。單純顱內(nèi)出血55例，顱內(nèi)出血合并CWMD55例，顱內(nèi)出血合并腦梗死1例，顱內(nèi)出血合并CWMD和腦梗死1例。

CWMD亞組271/649例(41.8%)，胎齡34+4～36+1(35.3±0.8)周，第1次MRI檢查時(shí)間為生后1.7～14.7(8.3±6.4)d;其中局灶性CWMD 170例(62.7%)，廣泛性CWMD 77例(28.4%)，彌漫性 CWMD 24例(8.9%)。單純CWMD 214例，CWMD合并腦梗死1例。

腦梗死5例，單純腦梗死2例。

腦水腫3例，均產(chǎn)時(shí)有窒息史，第1次MRI檢查的時(shí)間為生后(4.3±2.3)d，其中1例生后第8天復(fù)查MRI，顯示皮質(zhì)下的白質(zhì)均有受累。

2.2 晚期早產(chǎn)兒腦損傷危險(xiǎn)因素 表1顯示，與MRI未見異常組相比，男性、陰道分娩、胎膜早破和早發(fā)性敗血癥是出血性與非出血性腦損傷亞組的共同危險(xiǎn)因素，而復(fù)蘇搶救史是非出血性腦損傷亞組的危險(xiǎn)因素，雙生子和妊娠期高血壓是出血性腦損傷亞組的危險(xiǎn)因素。

Logistic回歸分析提示非出血性腦損傷亞組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是男性(OR=1.510，95%CI:1.067～2.136，P=0.020)、陰道分娩(OR=2.367，95%CI:0.251～22.294，P=0.000)、早發(fā)型敗血癥(OR=2.194，95%CI:1.159～4.155，P=0.016)及搶救復(fù)蘇史(OR=3.784，95%CI:1.908～7.506，P=0.000)。出血性腦損傷亞組的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是陰道分娩(OR=7.195，95%CI:4.249～12.184，P=0.000)和早發(fā)型敗血癥(OR=2.692，95%CI:1.185～6.117，P=0.018)。

表2顯示，男性、陰道分娩、胎膜早破、早發(fā)型敗血癥和晚發(fā)型敗血癥是局灶性CWMD的危險(xiǎn)因素，復(fù)蘇搶救史是彌漫性CWMD的危險(xiǎn)因素。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型敗血癥(OR=2.204，95%CI:1.090～4.457，P=0.028)和晚發(fā)型敗血癥(OR=1.606，95%CI:1.034～2.494，P=0.035)是局灶性CWMD的危險(xiǎn)因素。

2.3 晚期早產(chǎn)兒腦損傷臨床特點(diǎn) 表3顯示，非出血性腦損傷亞組臨床特點(diǎn)可表現(xiàn)為晚發(fā)型敗血癥、循環(huán)障礙、抽搐和喂養(yǎng)困難等，合并代謝性酸中毒、低鈉血癥、低鈣血癥，需行機(jī)械通氣，與MRI未見異常組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，低鈣血癥(OR=2.593，95%CI:1.343，5.005，P=0.005)、晚發(fā)型敗血癥(OR=1.533，95%CI:1.012，2.323，P=0.044)和抽搐(OR=4.006，95%CI:1.790，8.970，P=0.001)是非出血性腦損傷亞組的主要臨床特點(diǎn)。

表1 晚期早產(chǎn)兒腦損傷危險(xiǎn)因素分析(n)Tab 1 The risk factors of brain injury in late preterm infants(n)

表2 不同類型CWMD的危險(xiǎn)因素和臨床特點(diǎn)(n)Tab 2 The risk factors and clinical features of different types of CWMD(n)

出血性腦損傷亞組主要表現(xiàn)為高血糖和抽搐。

表2可見，局灶性CWMD常無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，彌漫性CWMD臨床特點(diǎn)可表現(xiàn)為低碳酸血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、呼吸暫停、新生兒高血糖、循環(huán)障礙、呼吸暫停、抽搐、反應(yīng)低下、喂養(yǎng)困難等((P＜0.05))。Logistic回歸分析提示低鈉 血 癥 (OR=17.276，95%CI:3.875，77.024，P=0.000)、呼吸暫停(OR=4.354，95%CI:1.299，14.597，P=0.017)、抽搐(OR=9.396，95%CI:2.905，30.394，P=0.000)是彌漫性CWMD的臨床特點(diǎn)。

2.4 腦損傷部位分布情況 ①非出血性腦損傷亞組:局灶性CWMD 65.3%(111/170)僅累及1處部位，有20例分布在半卵圓中心(3例單側(cè)，17例雙側(cè))，僅累及側(cè)腦室后腳91例(48例單側(cè)，43例雙側(cè))，既累及半卵圓中心，又累及側(cè)腦室后腳2處44例(25.9%)，8.8%(15例)累及側(cè)腦室前后腳及半卵圓中心3處。廣泛性CWMD均累及雙側(cè)半卵圓中心、側(cè)腦室前后腳，77.9%(60/77)累及胼胝體和內(nèi)囊，有27例僅累及胼胝體壓部，胼胝體和內(nèi)囊同時(shí)受累34例，其中11例合并灰質(zhì)損傷。彌漫性CWMD 50%(12/24)合并灰質(zhì)損傷(DWI上背側(cè)丘腦高信號(hào))。②出血性腦損傷亞組:最常見的累及部位是蛛網(wǎng)膜下腔(47例)，其次是生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血(33例)、硬膜下出血(6例)、小腦出血(2例)、腦實(shí)質(zhì)出血(4例)。余20例為合并出血，其中蛛網(wǎng)膜下腔合并腦室內(nèi)出血6例，合并小腦出血5例，合并腦實(shí)質(zhì)出血3例。

表3 晚期早產(chǎn)兒腦損傷臨床特點(diǎn)分析(n)Tab 3The clinical characteristics of brain injury in late preterm infants(n)

2.5 非出血性損傷亞組異常信號(hào)演變與損傷結(jié)局 非出血性腦損傷亞組76例復(fù)查了MRI，復(fù)查時(shí)間為生后14.7～25.1(19.9±5.2)d。47.4%病例(36例)病灶范圍減少，30.3%病例(23例)病灶消失，22.4%病例(17例)發(fā)生了不同程度的軟化。

局灶性CWMD 34例復(fù)查了MRI:病灶消失達(dá)55.9%(19/34)，范圍減少達(dá)41.2%(14/34)，表現(xiàn)為DWI信號(hào)正?；蛏愿咝盘?hào)，T1WI高信號(hào)，伴有(或)不伴有T2WI高信號(hào)，僅有1例發(fā)生單側(cè)腦室后腳軟化，其第1次MRI顯示側(cè)腦室前后腳、半卵圓中心存在3處損傷。

廣泛性CWMD 31例復(fù)查了MRI:病灶消失達(dá)12.9%(4例)，范圍減少71.0%(22例)，5例發(fā)生了軟化，其中4例累及胼胝體或內(nèi)囊，1例合并灰質(zhì)損傷。

彌漫性CWMD 11例復(fù)查MRI均發(fā)生軟化，表現(xiàn)為T2WI高信號(hào)，T1WI和DWI均為低信號(hào)，均累及胼胝體及內(nèi)囊，6例合并灰質(zhì)損傷。不同類型CWMD損傷結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 MRI序列在不同檢查周數(shù)對(duì)CWMD的診斷價(jià)值271例CWMD中有76例復(fù)查了MRI，其中23例病灶完全吸收，故統(tǒng)計(jì)MRI序列在不同周數(shù)CWMD時(shí)以324例為基數(shù)。表4顯示，生后2周內(nèi)，DWI具有較高的敏感性，98.0%(244/249)表現(xiàn)為高信號(hào)，其中生后＜7d晚期早產(chǎn)兒100%顯示高信號(hào)，130/135例(96.3%)在～14d顯示高信號(hào)，隨著檢查時(shí)間的延長(zhǎng)，DWI檢查的敏感性降低，到生后第3周僅有50.8%(30/59)表現(xiàn)為高信號(hào)，而生后第4周下降至33.3%(4/12)，損傷4周以上DWI不再顯示高信號(hào)。生后晚期(＞2周)CWMD診斷依靠T1WI和T2WI，T1WI主要表現(xiàn)為高信號(hào)(70.6%，53/75)，伴或不伴有T2WI低信號(hào)(57.3%，43/75)。

表4 不同時(shí)間不同序列信號(hào)特點(diǎn)變化［n(%)］Tab 4 Different sequence signal characteristics atdifferent time［n(%)］

2.7 不同類型CWMD在DWI上高信號(hào)持續(xù)時(shí)間比較

170例局灶性CWMD 34例復(fù)查MRI，其中19例病灶完全吸收，統(tǒng)計(jì)局灶性CWMD在DWI高信號(hào)持續(xù)時(shí)間中以185例為基數(shù);77例廣泛性CWMD中31例復(fù)查MRI，4例病灶吸收，統(tǒng)計(jì)廣泛性CWMD在DWI高信號(hào)持續(xù)時(shí)間中以104例為基數(shù);24例彌漫性CWMD 11例復(fù)查MRI，全部發(fā)生了軟化，統(tǒng)計(jì)彌散性CWMD在DWI高信號(hào)持續(xù)時(shí)間中以24例為基數(shù)。局灶性CWMD生后2周內(nèi)100%顯示DWI高信號(hào)，第3周亦有76.9%(20/26)顯示高信號(hào)，持續(xù)到第4周以上仍有33.3%(2/6)呈高信號(hào)。廣泛性CWMD生后2周91.4%顯示DWI高信號(hào)(32/35)，第3周亦有41.7%呈高信號(hào)(10/24)，至第4周仍有37.5%為高信號(hào)(3/8)，彌漫性CWMD在DWI上的高信號(hào)僅持續(xù)到生后2周(7/10)。

3 討論

本研究通過(guò)大樣本病例資料分析，發(fā)現(xiàn)晚期早產(chǎn)兒仍是腦損傷發(fā)生的高危人群，有51.2%發(fā)生不同類型的腦損傷，特別是有陰道分娩、胎膜早破、早發(fā)型敗血癥、復(fù)蘇搶救史等危險(xiǎn)因素者。晚期早產(chǎn)兒CWMD具有一定的特點(diǎn)，雖然絕大部分屬于點(diǎn)狀(局灶性)損傷，但廣泛性和彌漫性CWMD仍有較高比例。盡管蛛網(wǎng)膜下腔出血是顱內(nèi)出血的主要類型(55.4%)，但生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血仍不少見，且常合并CWMD。因此對(duì)于有高危因素的晚期早產(chǎn)兒，早期行頭顱 MRI是必要的。借助 DWI結(jié)合常規(guī) MRI對(duì)CWMD進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)早期可以應(yīng)用DWI評(píng)價(jià)腦損傷，最佳時(shí)間在生后2周內(nèi);不同類型的腦損傷有不同的損傷結(jié)局，局灶性CWMD預(yù)后較好，而彌漫性CWMD全部發(fā)生軟化;目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)借助早期 MRI對(duì)晚期早產(chǎn)兒CWMD預(yù)后判斷的研究報(bào)道，所以本研究結(jié)果對(duì)臨床有重要的指導(dǎo)意義。

CWMD仍是晚期早產(chǎn)兒腦損傷的主要損傷類型，占41.8%，以局灶性CWMD為主，這與早期早產(chǎn)兒不同，可能是因?yàn)樵绠a(chǎn)兒CWMD的易損性有不同的階段，越不成熟的新生兒有越高的風(fēng)險(xiǎn)［6，21］。孕早期，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞是主要的細(xì)胞譜系，隨著胎齡的增加，不成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞增加，并開始髓鞘化。CWMD被認(rèn)為是繼發(fā)于成熟的髓鞘化的白質(zhì)通路損傷后［6，22］。但嚴(yán)重的廣泛性和彌漫性CWMD占15.6%?？赡苁请m然孕晚期腦發(fā)育迅速，但白質(zhì)區(qū)域血管發(fā)育仍然落后，而且晚期少突膠質(zhì)細(xì)胞仍是主體，此時(shí)如果遭受感染或缺氧缺血等因素，極易導(dǎo)致腦皮質(zhì)及髓鞘發(fā)育落后，從而造成CWMD。

顱內(nèi)出血中蛛網(wǎng)膜下腔出血為主要類型(55.4%)，這與以往報(bào)道生發(fā)基質(zhì)和腦室內(nèi)出血是早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的常見類型［6］不一致，考慮與研究對(duì)象不同有關(guān)，既往對(duì)于早產(chǎn)兒腦損傷的研究集中在胎齡≤32周早產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒腦室室管膜下存在脆弱易破損的胚胎生發(fā)層基質(zhì)(GM)，薄壁血管為出血的來(lái)源，隨著胎齡增加GM進(jìn)行性減少，36周前基本退化，因此胎齡越小，受各種因素刺激導(dǎo)致出血的發(fā)生率越高［23］。本研究主要針對(duì)晚期早產(chǎn)兒，其GM逐漸減少，發(fā)生腦室內(nèi)出血的概率降低。

雖然本研究中發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血是顱內(nèi)出血的主要類型，但生發(fā)基質(zhì)-腦室內(nèi)出血仍不少見，且常常合并CWMD，兩者具有一定的交叉，本研究中45例室管膜下-腦室內(nèi)出血病例中，64%合并CWMD?？赡芘c早產(chǎn)兒腦的生理解剖特點(diǎn)有關(guān)系，由于早產(chǎn)兒腦發(fā)育不成熟，特別是腦循環(huán)，腦血管由于自主調(diào)節(jié)能力有限，處于一種“壓力被動(dòng)型血流”狀態(tài)，各種原因?qū)е聞?dòng)脈壓升高時(shí)，不成熟的毛細(xì)血管破裂，引起腦室內(nèi)出血，進(jìn)而影響神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育成熟，造成 CWMD［24］。

本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型敗血癥是晚期早產(chǎn)兒非出血性腦損傷和出血性腦損傷共同的危險(xiǎn)因素;無(wú)論是對(duì)顱內(nèi)出血還是CWMD，陰道分娩均是重要的高危因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致［25，26］。應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前保健，早產(chǎn)兒盡量減少陰道分娩方式。窒息搶救史是非出血性腦損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致［27］。研究還發(fā)現(xiàn)，電解質(zhì)紊亂尤其是低鈉血癥、低鈣血癥及抽搐是非出血性腦損傷常見的臨床特點(diǎn)，而腦損傷也可以導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂和抽搐，兩者相互促進(jìn)，至于孰先孰后，還有待進(jìn)一步研究。

由于晚期早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率仍然很高，臨床上借助影像學(xué)檢查早期發(fā)現(xiàn)及診斷顯得至關(guān)重要。由于頭顱超聲的局限性，對(duì)于彌漫性和更細(xì)微的CWMD的陰性預(yù)測(cè)值較低［28］，目前國(guó)內(nèi)外已逐漸開展應(yīng)用MRI評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒腦損傷［29］，Miller等［19］借助T1WI根據(jù)病灶累及部位及大小，將CWMD分為輕、中和重度，但無(wú)法評(píng)價(jià)其結(jié)局以及動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。Inder等［30］通過(guò)T1WI及T2WI，對(duì)腦白質(zhì)的5項(xiàng)內(nèi)容分別進(jìn)行評(píng)分，然后根據(jù)總分劃分為正常、輕度、中度和重度損傷，但該方法屬于晚期病理改變，一般在糾正胎齡40周時(shí)進(jìn)行評(píng)估。目前國(guó)內(nèi)外很少開展早期的MRI診斷，本研究借助DWI和常規(guī)MRI對(duì)高危的晚期早產(chǎn)兒進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)DWI在生后早期有高度敏感性，可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)序列不能發(fā)現(xiàn)的損傷，尤其是生后2周內(nèi)有98.0%患兒的DWI表現(xiàn)為高信號(hào)，說(shuō)明損傷急性期發(fā)生細(xì)胞毒性水腫或軸突的損傷［31］。具體機(jī)制可能是，缺血缺氧后數(shù)分鐘，ATP生成障礙，鈉鉀通道發(fā)生異常，水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞毒性水腫，水分子彌散運(yùn)動(dòng)受限，DWI顯示高信號(hào)［32］。因此認(rèn)為，對(duì)于存在高危因素的晚期早產(chǎn)兒，在生后2周之內(nèi)(1周內(nèi)最佳)進(jìn)行DWI結(jié)合常規(guī)MRI檢查可以早期發(fā)現(xiàn)病變。

不同的CWMD損傷類型以及病灶累及范圍多少，其損傷結(jié)局可能不同。本研究發(fā)現(xiàn)，局灶性CWMD預(yù)后良好，有97.1%病灶消失或者范圍減少;廣泛性CWMD預(yù)后較差，軟化率16.1%(5例)，其中4例累及胼胝體或內(nèi)囊，有1例合并灰質(zhì)損傷;而彌漫性CWMD預(yù)后極差，100%均發(fā)生了不同程度的軟化，11例均累及胼胝體及內(nèi)囊，有6例合并灰質(zhì)損傷。因此，對(duì)于彌漫性和廣泛性CWMD，尤其是合并有其他深部白質(zhì)損傷或灰質(zhì)損傷時(shí)，需要糾正胎齡40周，甚至生后2～3個(gè)月繼續(xù)動(dòng)態(tài)評(píng)估其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的情況，觀察其運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知等神經(jīng)精神發(fā)育狀況，以便于盡早進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。

本研究發(fā)現(xiàn)局灶性CWMD生后2周內(nèi)100%顯示高信號(hào)，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可持續(xù)到3周以上，而彌漫性CWMD高信號(hào)僅持續(xù)至生后2周以內(nèi)。有學(xué)者研究顯示DWI高信號(hào)區(qū)與細(xì)胞毒性水腫和組織病理的神經(jīng)損傷之間有良好的相關(guān)性［33］。1例死亡尸檢病例報(bào)告指出局灶性CWMD可能與小膠質(zhì)細(xì)胞增生活化有關(guān)［34］。文中提出的不論早發(fā)型敗血癥還是晚發(fā)型敗血癥均是局灶性CWMD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此說(shuō)明感染是局灶性CWMD的主要原因，也可以推測(cè)局灶性CWMD可能是一種慢性炎癥反應(yīng)。由于感染可發(fā)生在宮內(nèi)，也可發(fā)生在生后晚期，均可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化，所以DWI高信號(hào)可以持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。而彌漫性CWMD可能與足月兒的急性缺氧缺血性腦病或腦梗死類似，屬于急性缺氧缺血過(guò)程，導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫，持續(xù)時(shí)間短。

彌漫性CWMD預(yù)后極差，本研究中針對(duì)圍生期高危因素以及生后血?dú)夥治龊团R床特點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)蘇搶救史是彌漫性CWMD的危險(xiǎn)因素，但沒有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致急性缺氧的產(chǎn)前及產(chǎn)時(shí)原因，可能與重度腦損傷病例少、病例來(lái)源不同有關(guān)，本文24例彌漫型CWMD中有11例從外院轉(zhuǎn)入，在獲取產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)等病史資料方面也可能存在一定的偏倚。余13例中有5例羊水胎糞污染，2例宮內(nèi)窘迫，3例胎盤早剝，1例子 前期重度，2例胎膜早破(時(shí)間＞24h)，均可導(dǎo)致產(chǎn)時(shí)窒息，使全身血液重新分布，造成腦血流急劇下降，最終導(dǎo)致分布于腦白質(zhì)區(qū)腦室周圍的動(dòng)脈支配區(qū)缺血［27］。生后不久血?dú)夥治龀３：喜⒋x性酸中毒、低鈉血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂也可說(shuō)明是急性缺氧缺血的過(guò)程。

本研究存在一定的局限性，如收入院的晚期早產(chǎn)兒大多有高危因素，從而引起導(dǎo)致腦損傷的發(fā)生率偏高;同時(shí)MRI檢查費(fèi)用較高，未能對(duì)所有高危晚期早產(chǎn)兒進(jìn)行篩查;納入分析的病例中部分患兒由外院轉(zhuǎn)入，行MRI檢查時(shí)間較晚，一些可能有腦損傷患兒家屬拒絕檢查或放棄治療未能隨訪。沒有進(jìn)行表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)值的測(cè)定。未能進(jìn)行彌散張量成像(DTI)對(duì)早產(chǎn)兒CWMD定量評(píng)估。缺少更遠(yuǎn)期的神經(jīng)精神發(fā)育情況的隨訪。

綜上所述，高危晚期早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)病率不容忽視，是多種因素相互作用的結(jié)果。晚期早產(chǎn)兒仍然容易受到產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)因素影響而發(fā)生不同類型的腦損傷。DWI具有重要的早期診斷價(jià)值，可選擇生后2周內(nèi)(1周內(nèi)最佳)對(duì)高危兒進(jìn)行DWI和常規(guī)MRI檢查，以早期發(fā)現(xiàn)病變。局灶性CWMD預(yù)后較好，通常不會(huì)發(fā)生軟化，而合并有深部白質(zhì)病變或灰質(zhì)損傷者或彌漫性CWMD預(yù)后極差，需要繼續(xù)動(dòng)態(tài)隨訪，并進(jìn)行早期康復(fù)訓(xùn)練。

［1］RajuTN， Higgins RD，Stark AR， et al.Optimizing care and outcome for late-preterm(near-term)infants:a summary of the workshop sponsored by the National Institute of Child Health and Human Development.Pediatrics， 2006，118(3):1207-1214

［2］Morse SB，Zheng H，Tang Y，et al.Early school-age outcomes of late preterm infants.Pediatrics，2009，123(4):622-629

［3］Engle WA，Tomashek KM，Wallman C，et al."Late-preterm"infants:a population at risk.Pediatrics，2007， 120(6):1390-1401

［4］Limperopoulos C， Soul JS， Gauvreau K， et al.Late gestation cerebellar growth is rapid and impeded by premature birth.Pediatrics， 2005 ，115(3):688-695

［5］Guihard-Costa AM， Larroche JC.Differential growth between the fetal brain and its in fratentorial part.Early Hum Dev，1990，23(1):27-40

［6］Kinney HC.The near-term(late preterm)human brain and risk for periventricular leukomalacia:a review.Semin Perinatol， 2006，30(2):81-88

［7］Huppi PS， Warfield S， Kikinis R， et al.Quantitative magnetic resonance imaging of braindevelopment in premature and mature newborns.Ann Neurol， 1998， 43(2):224-235

［8］Ballabh P.Anatomic analysis of blood vessels in germinal matrix， cerebral cortex， and white matter indeveloping infants.Pediatr Res， 2004，56(1):117-124

［9］Petrini JR， DiasT， McCormick MC， et al.Increased risk of adverse neurological development for late preterm infants.J Pediatr，2009 ，154(2):169-176

［10］Carrie K.Infants born late preterm:epidemiology， trends， and morbidity risk.Neo Reviews， 2009，10:287-294

［11］Chen D(陳丹)，Mao J，Li J， et al.Clinical and imaging features in late preterm infants with cerebral white matterdamage.Chin J Contemp Pediatr(中國(guó)當(dāng)代兒科雜志)，2010，5(12):321-326

［12］Ferriero DM， Miller SP.Imaging selective vulnerability in thedeveloping nervous system.J Anat， 2010，217(4):429-435

［13］Papile LA， Burstein J， Burstein Ｒ， et al. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage: a study of infantswith birthweights less than 1， 500 gm. J Pediatr， 1978， 92( 4) : 529-534

［14］Saliba E， Marret S. Cerebral white matter damage in the preterm infant: pathophysiology and risk factors. Semin Neonatol， 2001， 6 ( 2) : 121-133

［15］Volpe JJ.Neurology of the newborn， 3rd ed.Philadelphia:W.B.SaundersCompany，1995.

［16］Heljic S， Maksic H， Buljina A， et al.Hemorrhagic andhypoxic-ischemic brain lesions in premature infants on artificial ventilationypertension.Med Arh，2000，54(5-6):265-267

［17］Love S. Acute haemorrhagic and hypoxic-ischaemic brain damage in the neonate. Curr Diagn Pathol， 2004， 10( 2) :106-115

［18］Kidokoro H， Okumura A， Kato T， et al. Mild oliguria in preterm infantswho later developed periventricular leukomalacia. Brain Dev， 2007， 29( 3) : 142-146

［19］Murata Y， Itakura A，Matsuzawa K， et a.l Possible antenatal and perinatal related factors indevelopment of cystic periventricular leukomalacia.Brain Dev， 2005，

［20］Ng E， Shah V. Erythromycin for the prevention and treatment offeeding intolerance in preterm infants. Cochrane Database Syst Ｒev， 2008， 16( 3) : CD001815

［21］Ｒezaie P， Dean A. Periventricular leukomalacia， inflammation and white matter lesions within the developing nervous system. Neuropathology， 2002， 22( 3) : 106-132

［22］Haynes RL， Borenstein NS， DesilvaTM， et al.Axonaldevelopment in the cerebral white matter of thehuman fetus and infant.J Comp Neurol， 2005， 484(2):156-167

［23］Colvin M，McGuire W，F(xiàn)owlie PW.Neurodevelopmental outcomes after preterm birth.BMJ，2004，329(7479):1390-1393

［24］Khwaja O， Volpe J.Pathogenesis of cerebral white matter injure of pretermaturity.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2008，93(2):F153-F161

［25］Osborn DA， Evans N， Kluckow M. Hemodynamic and antecedent risk factors of early and late periventricular / intraventricular hemorrhage in premature infants. Pediatrics，2003， 112( 1 Pt 1) : 33-39

［26］Deulofeut Ｒ， Sola A， Lee B， et al. The impact of vaginal delivery in premature infants weighing less than 1，251 grams.Obstet Gynecol，2005，105( 3) : 525-531

［27］Distefano G， Praticò AD. Actualities on molecular pathogenesis and repairing processes of cerebral damage in perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Ital J Pediatr， 2010， 36: 63

［28］DebillonT， N'Guyen S， Muet A， et al.Limitations of ultrasonography fordiagnosing white matterdamage in preterm infants.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2003，88(4):F275-279

［29］Miller SP， Ferriero DM， Leonard C， et al.Early brain injury in premature newborns detected with magnetic resonance imaging is associated with adverse early neuro developmental outcome.J Pediatr， 2005，147(5):609-616

［30］InderTE， Wells SJ， Mogridge NB， et al.Defining the nature of the cerebral abnormalities in the premature infant:a qualitative magnetic resonance imaging study.J Pediatr， 2003，143(2):171-179

［31］van Everdingen KJ， vander Grond J， Kappelle LJ， et al.Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in acute stroke.Stroke，1998， 29(9):1783-1790

［32］Sie LT， Hart AA， van Hof J，et al.Predictive value of neonatal MRI with respect to late MRI findings and clinical outcome.A study in infants with periventricular densities on neonatal ultrasound.Neuropediatrics，2005，36(2):78-89

［33］Ｒoelants-van Ｒijn AM， Nikkels PG， Groenendaal F， et al. Neonatal diffusion-weighted MＲ imaging: relation with histopathology or follow-up MＲ examination. Neuropediatrics，2001， 32( 6) : 286-294

［34］Ｒutherford MA， Supramaniam V， Ederies A， et al. Magnetic resonance imaging of white matter diseases of prematurity. Neuroradiology， 2010， 52( 6) : 505-521