妊娠合并宮頸浸潤(rùn)癌14例臨床分析

王 巍，金 瀅，黃惠芳，沈 鏗，向 陽(yáng)，吳 鳴，潘凌亞

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100730)

在妊娠期診斷出惡性腫瘤是臨床少見(jiàn)病例，其中常見(jiàn)婦科惡性腫瘤，又以宮頸癌發(fā)生率最高。為了與非孕期宮頸癌區(qū)分，目前普遍將妊娠期、產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的宮頸癌定義為妊娠相關(guān)性宮頸癌(cervical cancer associated with pregnancy)［1］。妊娠合并宮頸癌的處理既要保證腫瘤治療的及時(shí)有效，又要在可能情況下兼顧胎兒的可成活性及患者生育功能的保留，是婦產(chǎn)科醫(yī)生面臨的復(fù)雜棘手問(wèn)題。目前研究者普遍認(rèn)為妊娠并未對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，對(duì)于早、中孕的宮頸癌患者亦可在滿足相應(yīng)條件下實(shí)現(xiàn)延遲治療而不影響預(yù)后［2－3］。但也有報(bào)告顯示妊娠相關(guān)性宮頸癌預(yù)后差，認(rèn)為可能與妊娠期高雌激素水平及盆腔血流豐富加速了腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移有關(guān)［4］。目前，對(duì)于妊娠合并ⅠA期宮頸微小浸潤(rùn)癌患者的治療已達(dá)成共識(shí)，即可延遲治療至胎兒成熟，不影響預(yù)后，而對(duì)于ⅠB期及以上患者的治療仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［5］。本研究回顧性分析了14例妊娠合并宮頸浸潤(rùn)癌患者的臨床特點(diǎn)、治療方案及母嬰結(jié)局，旨在總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，為合理選擇治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性分析自2005年1月至2012年1月北京協(xié)和醫(yī)院收治的所有宮頸癌患者，排除宮頸原位癌及微小浸潤(rùn)癌(ⅠA期)，共1 803例，其中與妊娠相關(guān)者14例。收集患者年齡、孕產(chǎn)次、腫瘤診斷時(shí)孕周、臨床癥狀、診斷方法、FIGO分期、腫瘤大小、組織學(xué)類型、分化程度、宮頸肌層浸潤(rùn)深度、腫瘤治療方案、終止妊娠時(shí)機(jī)、方式及母嬰結(jié)局等臨床資料，分析妊娠合并宮頸癌患者臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier分析，組間差異的P值計(jì)算采用log-rank檢驗(yàn)。研究終點(diǎn)為患者無(wú)瘤生存或復(fù)發(fā)，生存期的計(jì)算以末次隨訪時(shí)間為準(zhǔn)。

2 結(jié)果

本研究期內(nèi)宮頸浸潤(rùn)癌患者中合并妊娠的發(fā)生率為0.78%，均為妊娠期診斷。

2.1 患者臨床特點(diǎn)

14例患者中位年齡為34.5歲(22～43)，中位孕次為3次(1～7)，中位產(chǎn)次為1次(0～2)，其中7例(50%)有生育要求(包括1例已生育一女者，13#)。腫瘤診斷時(shí)中位孕周為20+4周(5+5～33+6)，其中早孕期4例(29%)，中孕期7例(50%)，晚孕期3例(21%)。大部分患者(11/14，79%)有接觸性出血或孕期出血病史，所有患者均經(jīng)宮頸活檢病理證實(shí)為癌。14例患者中，7例(50%)為 FIGOⅠB1期，5例(36%)ⅠB2 期，1例(7%)ⅡA2 期，1 例(7%)ⅡB 期;腫瘤直徑＜4 cm及≥4 cm者各7例(50%);大部分為鱗癌(10/14，71%)，9 例(64%)低分化，2 例(14%)中分化，3例(21%)高分化(表1)。

2.2 治療方案

所有早孕期(4/4，100%)及絕大部分中孕期(6/7，86%)患者一經(jīng)診斷即放棄胎兒開(kāi)始腫瘤治療，故除1例ⅡB期患者(7#)在行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠后直接開(kāi)始放化療外，其余9例中，8例行開(kāi)腹根治性子宮切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中同時(shí)懸吊雙側(cè)卵巢，1例在子宮動(dòng)脈插管先期化療(順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)1程后自然流產(chǎn)，后行開(kāi)腹根治性宮頸切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(4#)。另外1例中孕27周、鏡下ⅠB1期、MRI未顯示病灶的患者(11#)，延遲治療至孕37周行剖宮產(chǎn)術(shù)分娩，產(chǎn)后42天行宮頸錐切術(shù)，病理為宮頸原位鱗癌，切緣凈，隨診。3例晚孕期患者中，1例孕29+1周(12#)患者M(jìn)RI顯示病灶局限于宮頸，宮旁及盆腔淋巴結(jié)均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移，延遲治療至孕32周行剖宮產(chǎn)術(shù)。1例孕29+5周患者(13#)宮頸病灶為帶蒂腫物，切除后行先期化療1程(順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)，于孕34周行剖宮產(chǎn)，術(shù)后再次化療1程后行開(kāi)腹根治性子宮切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理提示子宮內(nèi)膜有殘余癌，再次行2程化療后隨診。1例孕33+6周的ⅡA2期患者(14#)行剖宮產(chǎn)分娩后直接放化療(表2)。

表1 14例妊娠合并宮頸癌患者臨床特點(diǎn)

表2 14例妊娠合并宮頸癌患者治療方案及隨診復(fù)發(fā)情況

表3 5例死亡患者復(fù)發(fā)后治療情況

術(shù)后病理顯示，4例有宮頸深肌層浸潤(rùn)，均發(fā)生于低分化癌。僅1例行根治性宮頸切除患者(4#)術(shù)中冰凍病理顯示淋巴結(jié)陰性，術(shù)后石蠟病理回報(bào)有1個(gè)盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性(1/14)。對(duì)于腫瘤直徑＞4 cm、宮頸深肌層浸潤(rùn)以及盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性者術(shù)后輔助同步放化療，包括腔內(nèi)及體外照射，同時(shí)順鉑周療(40 mg/m2)或順鉑(70 mg/m2)聯(lián)合氟尿嘧啶(1 g/m2/d×4 d)三周療。

2.3 母嬰結(jié)局及生存分析結(jié)果

14例患者中，2例失訪，中位隨訪時(shí)間為27個(gè)月(7～61)。其中7例患者無(wú)瘤生存，5例患者復(fù)發(fā)死亡，中位無(wú)瘤生存時(shí)間為10個(gè)月(6～57)，中位總生存時(shí)間為23個(gè)月(7～59)，具體復(fù)發(fā)部位及復(fù)發(fā)后治療生存情況見(jiàn)表3。

本研究患者的總3年及5年無(wú)瘤生存率分別為70.1%及46.8%。分別計(jì)算不同孕期、腫瘤分化程度、腫瘤大小、肌層浸潤(rùn)深度患者5年無(wú)瘤生存率，顯示早孕期為75.0%，中孕期為55.6%，晚孕期為33.3%;腫瘤高中分化患者為53.3%，低分化患者為51.9%;腫瘤直徑＜4 cm患者為68.6%，≥4 cm患者為35.7%;肌層浸潤(rùn) ＜1/2患者為72.9%，≥1/2患者為75%。Log-rank檢驗(yàn)顯示組間比較P值均＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本組患者中1例中孕27周及3例晚孕期診斷宮頸癌者最終于孕32至孕37周接受剖宮產(chǎn)術(shù)分娩活嬰，37周前結(jié)束妊娠者均經(jīng)地塞米松促胎肺成熟，其中1例孕34+3周新生兒出生后Apgar評(píng)分1分鐘評(píng)8分，5分鐘評(píng)10分，但轉(zhuǎn)兒科后最終死亡。其余3例新生兒健康存活。

3 討論

妊娠合并宮頸浸潤(rùn)癌是臨床少見(jiàn)病例，文獻(xiàn)報(bào)告宮頸癌于孕期發(fā)生率為0.1‰～1.2‰［5］，而宮頸癌患者中合并妊娠的發(fā)生率為0.92% ～7.05%［6］，其中80%以上為鱗癌［7］。本研究考察宮頸浸潤(rùn)癌患者中合并妊娠的情況，發(fā)生率為0.78%，由于妊娠期宮頸癌多為早期，故相當(dāng)部分為原位癌或微小浸潤(rùn)癌，故本研究統(tǒng)計(jì)數(shù)值低于文獻(xiàn)報(bào)告。

3.1 妊娠合并宮頸癌的篩查及診斷

妊娠合并早期宮頸癌可以完全無(wú)癥狀，因此妊娠期宮頸癌篩查是孕期檢查的重要項(xiàng)目。目前，許多治療指南［8－9］推薦所有妊娠婦女應(yīng)在首次孕期檢查時(shí)進(jìn)行宮頸脫落細(xì)胞檢查，且妊娠各期行陰道鏡檢查及活檢均安全可靠［10］。除非高度懷疑宮頸微小浸潤(rùn)癌或浸潤(rùn)癌，否則不宜于孕期行宮頸錐切術(shù)［11－12］。妊娠合并宮頸癌的主要臨床表現(xiàn)為陰道出血、排液，但由于該癥狀與妊娠期的一些病理情況相似，并且患者甚至醫(yī)生對(duì)流產(chǎn)有顧慮，臨床上往往忽略宮頸的檢查。本研究的患者均非于我院產(chǎn)檢，均因可疑孕期宮頸癌轉(zhuǎn)至我院。14例患者中，僅1例為產(chǎn)檢時(shí)陰道檢查診斷，2例因流產(chǎn)/引產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，其余11例(79%)均有孕期陰道出血，甚至在孕前即有性交出血癥狀但并未行陰道檢查;僅29%的患者為早孕期診斷;50%的患者診斷時(shí)腫瘤直徑≥4 cm。這一特點(diǎn)恰與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)告相反，Germann等［13］對(duì)21例妊娠合并宮頸癌患者的研究顯示，76%的患者為無(wú)癥狀孕檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，62%為早孕期診斷，29%的患者腫瘤直徑≥4 cm。國(guó)內(nèi)也有研究者報(bào)告5例妊娠合并宮頸癌患者診斷均較晚，4例死亡［14］。因此，應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)于非孕期及孕期婦女的常規(guī)宮頸脫落細(xì)胞檢查，依據(jù)大量臨床安全性研究數(shù)據(jù)首先從醫(yī)生角度消除對(duì)于孕期陰道檢查及宮頸活檢的顧慮，進(jìn)而對(duì)患者加強(qiáng)宣教，提高這一疾病的早診率，使患者獲得更多的治療及保留生育功能甚至保留胎兒的機(jī)會(huì)。

3.2 妊娠合并宮頸浸潤(rùn)癌的治療

妊娠合并宮頸癌總的處理原則應(yīng)為采用能夠使患者獲得最大生存概率的治療方案，在不影響治療效果的前提下盡量保留患者生育功能或胎兒。非常重要的是要尊重患者的知情選擇權(quán)，制定個(gè)體化的治療方案。傳統(tǒng)觀點(diǎn)建議孕20周以前診斷的宮頸癌，因距離胎兒可存活孕周時(shí)間較長(zhǎng)，建議立即終止妊娠并開(kāi)始規(guī)范腫瘤治療。目前觀點(diǎn)傾向于對(duì)于早期、淋巴結(jié)陰性患者嘗試維持妊娠至胎兒成熟的治療，稱為延遲治療［13］。淋巴結(jié)狀態(tài)的評(píng)估很重要，MRI是重要的評(píng)估方法［15］，而金標(biāo)準(zhǔn)診斷仍為切除后的組織學(xué)檢查。對(duì)于妊娠＜20周的患者可行腹腔鏡淋巴結(jié)切除，文獻(xiàn)報(bào)告ⅠB1期之前的患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率為12%，而≥ⅠB2期患者中50%淋巴結(jié)陽(yáng)性［16－20］。對(duì)于淋巴結(jié)陰性者可每6～8周行陰道鏡檢查，監(jiān)測(cè)腫瘤外觀變化及復(fù)查MRI至胎兒成熟［21］。淋巴結(jié)陽(yáng)性者應(yīng)立即終止妊娠并開(kāi)始腫瘤治療。對(duì)于孕20周后已無(wú)法行腹腔鏡淋巴結(jié)切除的ⅠB1期患者，可進(jìn)行MRI檢查以評(píng)估淋巴結(jié)狀態(tài)，陰性者嚴(yán)密隨診至胎兒成熟。腫瘤直徑＜2 cm者也可行根治性宮頸切除術(shù)，但流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高，文獻(xiàn)報(bào)告為 36%［16，22－23］;對(duì)于腫瘤直徑 2 ～4 cm者的治療有爭(zhēng)議，目前認(rèn)為如胎兒接近成熟可嚴(yán)密隨診，如腫瘤直徑接近4 cm則可考慮新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)，但應(yīng)交代腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)［21］。

腫瘤直徑＞4 cm的ⅠB2期患者，應(yīng)直接放化療。妊娠＜20周在終止妊娠后開(kāi)始或直接開(kāi)始(巨塊型宮頸腫瘤)，妊娠＞20周如MRI顯示淋巴結(jié)陰性，也可嚴(yán)密隨診至胎兒可存活孕周行剖宮產(chǎn)術(shù)后開(kāi)始放化療。對(duì)于強(qiáng)烈要求保留胎兒的ⅠB2期患者，可嘗試NACT以降低腫瘤負(fù)荷，控制微小轉(zhuǎn)移，在治療疾病的同時(shí)延長(zhǎng)孕周至胎兒可存活后終止妊娠，同時(shí)行根治性手術(shù)。但在治療前應(yīng)交代腫瘤有快速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，化療藥物對(duì)胎兒的影響無(wú)遠(yuǎn)期隨訪結(jié)論［5，21］。

本研究中1例孕27周浸潤(rùn)最深處為2 mm的ⅠB1期淋巴結(jié)陰性患者(11#)成功期待至孕37周剖宮產(chǎn)分娩，孕期陰道鏡下顯示宮頸一直無(wú)肉眼可見(jiàn)病灶，因患者配偶孕期意外死亡，產(chǎn)后42 d行宮頸錐切術(shù)，術(shù)后病理僅為原位鱗癌，故保留子宮隨診。這一病例提示我們對(duì)于這種無(wú)肉眼可見(jiàn)病灶，鏡下多點(diǎn)微浸潤(rùn)，僅病灶面積超過(guò)ⅠA期的ⅠB1期患者能否參照妊娠合并宮頸微浸癌的處理原則期待至足月，需要更多的臨床病例總結(jié)。我們也嘗試對(duì)于1例腫瘤直徑4 cm的ⅠB2晚孕期患者行1程N(yùn)ACT后于孕34周終止妊娠，目前無(wú)瘤存活31個(gè)月，遺憾的是新生兒轉(zhuǎn)兒科后死亡。因此，妊娠合并宮頸癌患者的治療方案應(yīng)為多科會(huì)診的結(jié)果，需要婦科腫瘤、產(chǎn)科、腫瘤放療科、新生兒科及病理科醫(yī)生的通力合作，以保證良好的母嬰結(jié)局。

3.3 妊娠合并宮頸浸潤(rùn)癌的預(yù)后

妊娠合并宮頸浸潤(rùn)癌患者的預(yù)后目前尚有爭(zhēng)議，許多文獻(xiàn)顯示與非孕期宮頸癌無(wú)明顯差別。由于發(fā)生率低且腫瘤期別、診斷時(shí)孕周等在各研究間存在較大差異，故還需更多的總結(jié)研究。本組患者的總3年及5年無(wú)瘤生存率分別為70.1%及46.8%，低于文獻(xiàn)報(bào)告 (79%和73%)，考慮為宮頸癌診斷時(shí)孕周與腫瘤期別較晚有關(guān)。本研究分別計(jì)算了不同孕期、腫瘤分化程度、腫瘤大小、肌層浸潤(rùn)深度患者的5年無(wú)瘤生存率，由于病例數(shù)少隨診時(shí)間不長(zhǎng)，均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍可以看出隨診斷時(shí)孕周的變晚，患者生存率遞減，且腫瘤直徑≥4 cm患者生存率較＜4 cm者明顯變低，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)告相似［13］。因此再次提示我們?cè)缙谠\斷對(duì)于改善妊娠合并宮頸癌患者的預(yù)后有重要意義。

隨著生育年齡推后及腫瘤年輕化的發(fā)展趨勢(shì)，妊娠合并宮頸癌這一少見(jiàn)情況將逐漸增加，因此如何兼顧腫瘤治療及生育功能保留是婦產(chǎn)科醫(yī)生面臨的難題。與國(guó)外研究相比，目前我國(guó)妊娠期宮頸癌的特點(diǎn)是診斷晚預(yù)后差，應(yīng)加強(qiáng)篩查;我們?cè)谥委熤袨榛颊咧贫藗€(gè)體化治療方案，嘗試了根治性宮頸切除、孕期NACT及延遲治療等方法，獲得了良好的母嬰結(jié)局，但仍需加強(qiáng)多科合作及提高早產(chǎn)兒的救治水平。

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