潘孝聰，張興彩

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250000；2.山東省中醫(yī)院，濟南 250000)

銀杏葉提取物治療肺間質(zhì)纖維化

潘孝聰1，張興彩2*

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250000；2.山東省中醫(yī)院，濟南 250000)

肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生與多種細胞因子及炎癥介質(zhì)的表達有關(guān)。中醫(yī)認為，其與血瘀關(guān)系密切，目前尚缺乏確切有效的治療藥物?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物的多種藥理作用如抗氧化、擴血管、改善微循環(huán)、抑制血管內(nèi)皮增生、抗血小板活化因子、影響多種因子表達等在對抗肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生、發(fā)展中能起到確切作用。研究銀杏葉提取物在對抗肺間質(zhì)纖維化發(fā)生、發(fā)展方面的研究成果，可以拓寬肺間質(zhì)纖維化的治療思路，對本病的臨床治療提供幫助。

肺間質(zhì)纖維化；銀杏葉提取物；藥理研究

肺間質(zhì)纖維化是由多種原因引起的肺間質(zhì)的炎癥性疾病，病變主要累及肺間質(zhì)，也可累及肺泡上皮細胞和肺血管。其病理改變?yōu)椋簭?fù)雜的致病因素激發(fā)各種細胞因子、組胺、蛋白酶、氧化劑等形成免疫復(fù)合物，與肺泡巨噬細胞、中性白細胞、淋巴細胞和成纖維母細胞共同聚集于肺間質(zhì)，形成肺間質(zhì)炎癥，致使肺間質(zhì)成纖維細胞和過量的膠原蛋白沉積，產(chǎn)生疤痕和肺組織的破壞，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化。 中醫(yī)學(xué)對肺間質(zhì)纖維化也有一定的認識。姜良鐸等[1]認為,特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的病因包括外因，即反復(fù)感受外邪及邪毒，內(nèi)因即肺腎虧虛，病理因素為瘀血痰濁。發(fā)病關(guān)鍵是痰瘀凝結(jié)，肺絡(luò)痹阻。孟磊[2]認為,本病基本病理為瘀血阻肺，血瘀貫穿疾病始終。關(guān)天宇等[3]認為,本病總屬本虛標實，本虛為肺氣虛損，標實為瘀血、痰、熱。國際標準銀杏葉提取物是按德國Schwabe專利工藝生產(chǎn)的EGb 761，其成分包括黃酮24%，菇內(nèi)醋6%，原花青素類7.0%，兒茶素類2.0%。國內(nèi)銀杏葉提取物銀杏酮醋EGb 50，其明確的有效成分超過50%，總黃酮、萜內(nèi)醋分別達到44%，6%以上[4]。

1 銀杏葉提取物的現(xiàn)代藥理學(xué)研究

1.1 清除自由基、抗氧化作用 隨著自由基醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，大量研究表明自由基損傷在肺間質(zhì)纖維化的形成過程中發(fā)揮著重要作用[5]。肺部炎癥或損傷等發(fā)生時,自由基代謝失衡，機體自由基不能有效清除而引發(fā)脂質(zhì)過氧化作用，導(dǎo)致細胞代謝或功能異常，促進肺纖維化進程，因此，提高肺組織抗氧化能力對肺纖維化治療或預(yù)防都具有積極意義[6]。銀杏葉提取物中黃酮類能清除多余的氧自由基,減少氧自由基對人體細胞的損害，對肺間質(zhì)纖維化具有一定的預(yù)防和治療作用。牛英鵬等[7]測定力竭運動至疲勞大鼠運動前后血液超氧化物歧化酶、丙二醛、總抗氧化能力等指標。結(jié)果表明,EGb可以增強運動機體抗氧化酶活性，加快自由基清除，提高機體抗氧化功能，改善運動造成的自由基代謝紊亂。

1.2 擴血管，改善微循環(huán) 張彩珠等[8]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，GBE給藥后家兔表現(xiàn)出腸系膜毛細血管、微動脈和微靜脈血管擴張，血液流速加快，血流量增加。朱玉龍等[9]通過對肺間質(zhì)纖維化患者中凝血4項PT、活化部分凝血酶原時間、TT、纖維蛋白原、D-二聚體等最能反映凝血功能的指標研究發(fā)現(xiàn)，本病患者血液呈高凝及高黏滯狀態(tài)[10]，微循環(huán)障礙可能性加劇。研究發(fā)現(xiàn),GBE對強縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素有明顯的抑制作用，因而具有擴張血管，改善微循環(huán)的作用。

1.3 抑制血管內(nèi)皮細胞增殖作用 血管內(nèi)皮細胞增殖是血管增生的物質(zhì)基礎(chǔ)，而肺血管增生是肺間質(zhì)纖維化的重要病理基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能促進血管內(nèi)皮細胞分裂、增殖，促進血管形成，并具有促進血管通透性增加和維持血管正常狀態(tài)和完整性的作用[11]。在博萊霉素導(dǎo)致的大鼠肺損傷區(qū)域的研究中，VEGF免疫反應(yīng)細胞明顯增加，并隨著肺損傷過程各類細胞數(shù)量的增加，VEGF表達量亦增加。VEGF通過自分泌和旁分泌在肺泡炎期參與內(nèi)皮細胞的修復(fù)和促進血管形成，增加肺泡毛細血管通透性，促使大量的細胞外基質(zhì)形成，在纖維化形成期間接地促使成纖維細胞的增殖，從而促使肺纖維化的形成[12]。研究[13-14]表明，GBE的有效成分槲皮素可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)、微血管內(nèi)皮細胞的生長及牛主動脈內(nèi)皮細胞的生長、增殖和遷移。王曉慶等[15]也通過研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能明顯抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bGBEF)誘導(dǎo)的血管生長，因而具有抑制血管內(nèi)皮細胞增殖，減緩肺血管增生的作用。

1.4 拮抗血小板活化因子(PAF) PAF為一種高效促炎介質(zhì)，可引起血小板聚集、血管內(nèi)皮損傷、微血栓形成、促使腫瘤壞死因子的產(chǎn)生等[16]作用，這些因素在肺間質(zhì)纖維化的形成、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。王如偉等[17]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，EGB制劑有顯著的拮抗PAF受體的作用，能顯著降低實驗兔血清中PAF的含量，是阻斷PAF途徑的有效藥物，因此在對抗肺間質(zhì)纖維化的形成、發(fā)展中能起到一定的作用。

1.5 影響多種細胞因子的表達，進而起到調(diào)節(jié)免疫的作用 大量的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物在對影響肺纖維化進程的多種因子的表達方面存在著確切的作用。丁明橋等[18-20]通過銀杏葉提取物對肺纖維化大鼠模型肺組織MMP-9、TIMP-1表達的影響,發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物對博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化不同時間點肺組織中MMP-9及TIMP-1表達均有一定程度的降低作用，對肺纖維化起到一定的防治作用。對肺纖維化大鼠肺組織羥脯氨酸(HYP)含量影響的實驗研究中發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物能夠有效降低博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠肺組織HYP含量,從而有效防治肺纖維化。在對肺纖維化大鼠模型血清PDGF及TGF-β1的影響研究中發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能夠有效抑制實驗性肺纖維化大鼠血清PDGF和TGF-β1的表達，對肺纖維化具有一定的防治作用。劉霞等[21]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物能有效減少結(jié)締組織生長因子(CTGF)在肺組織中的表達，從而對肺組織起著修復(fù)及保護作用。

2 臨床研究

在臨床研究上，關(guān)于此方面的報道較少。邢彬[22]通過臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物聯(lián)合潑尼松較常規(guī)單用潑尼松能更好地抑制TNF-α、IL-10的增高趨勢,可見銀杏葉提取物對IPF的治療機制可能與抑制TNF-α及IL-10的表達有關(guān)。何明等[23]通過臨床觀察銀杏葉提取物治療肺間質(zhì)化的療效及與免疫細胞因子的相關(guān)性。將45例肺間質(zhì)纖維化患者分成2組。治療組以銀杏葉提取物1 g，3次/d口服，對照組用強的松30 mg，1次/d口服。療程3個月。觀察各組治療前后在癥狀、肺功能等方面的改善情況及白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)情況的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀杏黃酮甙治療肺間質(zhì)纖維化有一定療效并與免疫細胞因子有一定相關(guān)性。

3 結(jié)語

肺間質(zhì)纖維化中醫(yī)病機主要為氣虛血瘀，以“瘀”貫穿疾病始終，活血化瘀在其治療中起重要作用。銀杏葉性味苦、澀、平，具有斂肺平喘、活血化瘀止痛的功能。銀杏葉提取物中的有效成分銀杏黃酮和萜內(nèi)酯等具有清除自由基、抗氧化、擴張血管、改善微循環(huán)、抑制血管內(nèi)皮細胞增生、調(diào)節(jié)免疫的作用。其中調(diào)節(jié)免疫的作用機制可能與影響VEGF、MMP-9、TIMP-1、PDGF、TGF-β1、CTGF、TNF-α、IL-10等多種細胞因子的表達有關(guān)。因此，銀杏葉提取物在中西醫(yī)學(xué)對肺間質(zhì)纖維化都具有一定的抑制作用。目前，相關(guān)研究以動物實驗為主，尚缺乏大樣本臨床研究資料。

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R563

B

1003-5699(2013)11-1103-03

潘孝聰(1988-)，男，碩士，醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)肺系病研究。

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張興彩，電話：13793188325，電子信箱：1042099530@qq.com

2013-06-23)