脈血康膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化及血清超敏C反應(yīng)蛋白的影響

段 博 段學(xué)忠 王翔燕 徐 靜

1.海軍總醫(yī)院干部保健科，北京 100048；2.濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，山東濟(jì)南 250031

動脈粥樣硬化與脂質(zhì)代謝失常及炎癥密切相關(guān)。頸動脈粥樣硬化斑塊的形成，特別是不穩(wěn)定斑塊，是缺血性心腦血管病的共同病理基礎(chǔ)[1]。如何穩(wěn)定斑塊，減少斑塊形成和消退斑塊是目前臨床研究的重點方向。阿托伐他汀鈣是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較多的對頸動脈粥樣硬化斑塊有延緩進(jìn)展及逆轉(zhuǎn)作用的藥物，其機(jī)制與調(diào)脂、抗氧化以及抗炎等作用有關(guān)。脈血康膠囊具有活血化瘀通脈之功用，有很強(qiáng)的抗凝和抗血栓形成等藥理作用。

本研究觀察了40例運用脈血康膠囊聯(lián)合阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化患者治療前及治療24周后血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血脂及頸動脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）、斑塊總積分的影響，并與40例經(jīng)阿托伐他汀鈣治療者進(jìn)行對照研究，旨在觀察其抗頸動脈粥樣硬化的協(xié)同作用，為臨床治療提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年4月～2011年12月海軍總醫(yī)院門診和住院治療的頸動脈粥樣硬化患者80例，將其分為治療組和對照組。治療組40例，其中，男27例，女13例；年齡51～75歲，平均（65.9±7.6）歲；伴冠心病13例，高血壓病19例，高脂血癥25例。對照組40例，其中，男28例，女12例；年齡50～75歲，平均（64.7±7.8）歲；伴冠心病12例，高血壓病17例，高脂血癥26例。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均經(jīng)彩色多普勒超聲檢查，符合動脈粥樣硬化斑塊的診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2]；頸動脈管腔狹窄≤70%者；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查未發(fā)現(xiàn)腦梗死、腦出血或腦腫瘤者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心瓣膜病變、心房纖顫、心衰者；有肌病、肝腎功能異常者；頸動脈管腔狹窄＞70%者；有出血傾向者；觀察期間出現(xiàn)腦卒中、急性心肌梗死或未堅持服藥者。兩組患者在性別、年齡、病情程度等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會討論通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予相同的常規(guī)基礎(chǔ)藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗血小板制劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類等）治療，保持兩組間用藥的均衡性。治療組患者給予脈血康膠囊合用阿托伐他汀鈣片。脈血康膠囊（貴州信邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，0.25 g/粒，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20033197），0.75 g/次，3次/d，早、中、晚飯后口服；阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分裝，20 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20070061），20 mg/次，1次/d，晚飯后口服。對照組給予阿托伐他汀鈣片，20 mg/次，1次/d，晚飯后口服。在治療觀察期間，停用除上述以外的其他中西藥物。兩組療程均為24周。

1.2.2 生化指標(biāo)檢測 兩組分別于治療前及治療24周后，禁食12 h，清晨空腹抽取肘靜脈血，離心取血清測血清膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。同時還測定肝腎功能、肌酸磷酸激酶等。hs-CRP檢測采用乳膠免疫增強(qiáng)散射比濁法，試劑盒由美國DSL公司提供。操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3 頸動脈超聲檢測 應(yīng)用彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為5～12 MHz，于治療前及治療24周后進(jìn)行檢測。檢查部位包括雙側(cè)頸總動脈（CCA）、頸動脈分叉處（BIF）、頸內(nèi)動脈起始處（ICA）、頸外動脈（ECA）。檢查時患者取仰臥位，頸后墊枕，頭后仰，充分暴露頸前部，并偏向檢查者的對側(cè)。分別從縱向及橫向探查CCA、ICA、ECA、頸內(nèi)動脈起始處2 cm，觀察頸動脈內(nèi)膜-中層厚度（IMT）。將局限的血管腔突出的IMT＞1.2mm定義為斑塊。以最厚處頸總動脈IMT為比較變量。本研究排除硬斑塊病例。頸動脈粥樣硬化斑塊積分采用Crouse方法進(jìn)行計分：將同側(cè)CCA、BIF、ICA、ECA各個孤立性粥樣硬化斑塊的最大厚度進(jìn)行相加，從而得到該側(cè)頸動脈的斑塊積分，斑塊的總積分為兩側(cè)頸動脈斑塊積分之和。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件包對資料進(jìn)行處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，自身前后對照采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂測定結(jié)果比較

兩組患者治療后血清TC、TG、LDL-C水平均較治療前顯著下降（P＜0.01或P＜0.05）；HDL-C水平較治療前顯著升高（P＜0.01或P＜0.05）。治療組TC、TG、HDL-C、LDL-C改善幅度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血脂測定結(jié)果比較（mmol/L，±s）

表1 兩組治療前后血脂測定結(jié)果比較（mmol/L，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

組別 時間 TC TG HDL-C LDL-C治療組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后5.91±0.58 3.85±0.47**△5.88±0.60 4.42±0.54**3.38±0.49 2.17±0.31**△3.42±0.53 2.76±0.39**0.97±0.28 1.38±0.22**△1.00±0.25 1.17±0.18*4.06±0.79 2.17±0.56**△3.98±0.84 2.91±0.53**

2.2 兩組治療前后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分測定結(jié)果比較

兩組患者治療后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分均較治療前顯著下降（P＜0.01或P＜0.05），治療組上述指標(biāo)下降幅度優(yōu)于對照組（P＜0.01或P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分測定結(jié)果比較（±s）

表2 兩組治療前后血清hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分測定結(jié)果比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；IMT：內(nèi)膜中層厚度

組別 時間hs-CRP（mg/L）IMT（mm）斑塊總積分（分）治療組（n=40）對照組（n=40）治療前治療后治療前治療后8.86±3.55 3.05±2.17**△△9.04±3.72 6.13±2.43**1.77±0.47 1.23±0.32**△1.75±0.43 1.52±0.29*7.63±2.95 3.92±1.92**△7.51±3.04 5.63±2.12*

2.3 不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間未出現(xiàn)心腦血管事件、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)。治療后血、尿常規(guī)、腎功能均無異常變化。兩組有3例患者（治療組1例，對照組2例）谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（＜正常上限2倍），但不影響藥物治療。兩組患者肌酸磷酸激酶未出現(xiàn)明顯異常，亦未出現(xiàn)肌疼痛等癥狀。服藥期間5例患者（治療組2例，對照組3例）出現(xiàn)腹脹、消化不良等消化道反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后癥狀緩解，未影響治療研究。

3 討論

動脈粥樣硬化是最常見的全身性動脈系統(tǒng)血管疾病，是心腦血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)。它的形成是多種因素參與的漫長復(fù)雜過程，其病變主要累及全身大中型動脈，引起不同程度的血管管腔狹窄和堵塞，使受阻動脈遠(yuǎn)端缺血而導(dǎo)致局部組織壞死，甚至斑塊破裂繼發(fā)動脈粥樣血栓形成，引發(fā)嚴(yán)重臨床事件。在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中，動脈內(nèi)膜為最早受累及的部位。近年研究表明，血管壁內(nèi)中膜增厚是動脈粥樣硬化的早期特征，而斑塊形成則是動脈粥樣硬化的明顯特征，它可反映動脈粥樣硬化的程度[3]。頸動脈作為人體淺表大動脈之一，是動脈粥樣硬化最易累及的大血管，目前觀察頸動脈已成為了解全身動脈粥樣硬化程度的窗口[4]。頸動脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度可在一定程度上反映冠狀動脈病變和腦血管疾病的嚴(yán)重程度，頸動脈內(nèi)中膜增厚與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[5]。頸動脈IMT可以評價早期動脈粥樣硬化，前瞻性隨訪研究證實，頸動脈IMT能很強(qiáng)地獨立預(yù)測心腦血管疾病事件發(fā)生，隨著頸動脈IMT增加，心肌梗死和腦卒中發(fā)生率增加[6]。超聲測量頸動脈IMT增厚以及斑塊的性質(zhì)常作為檢測早期動脈動粥樣硬化的無創(chuàng)性指標(biāo)，并可作為評價藥物干預(yù)動脈粥樣硬化效果的一個常用指標(biāo)[7]。

血脂異常是引發(fā)動脈粥樣硬化的重要因素。動脈粥樣硬化不僅是脂質(zhì)聚集于局部形成斑塊，而且是一種慢性炎癥過程。炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化的每一個時期，從發(fā)生到發(fā)展，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓的形成[8]。炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化斑塊易損、破裂中發(fā)揮重要作用[9]。hs-CRP是重要的炎性反應(yīng)標(biāo)志物之一，其水平增高是體內(nèi)炎癥的敏感指標(biāo)，多個前瞻性研究結(jié)果證實，hs-CRP是未來發(fā)生心肌梗死、卒中、血管性死亡等的獨立預(yù)測因子[10]。因此，hs-CRP水平的高低可反應(yīng)斑塊的易損程度，如能降低hs-CRP的表達(dá)，可起到抗動脈粥樣硬化及穩(wěn)定粥樣斑塊的作用。

阿托伐他汀鈣是常用的他汀類藥物，此類藥物抗動脈粥樣硬化共同的作用機(jī)制主要為調(diào)脂、抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、預(yù)防血栓形成等多相性功效。脈血康膠囊是由鮮活醫(yī)用水蛭冷凍干燥粉末制成的腸溶膠囊制劑?！侗静菥V目》記載水蛭具有破血逐瘀、通脈止痛等功效。現(xiàn)代藥理研究證實，水蛭富含水蛭素、玻璃酸酶、肝素、抗血栓素等，具有很強(qiáng)的抗凝、抗血小板聚集、抑制血栓形成、改善血液流變學(xué)、降脂、抗炎等作用[11]。尤其是主要成分水蛭素，是高度特異的凝血酶制劑，具有直接溶解血栓的作用，既可以與血漿中游離的凝血酶結(jié)合，又可以中和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，防止血栓的形成和延伸；并能抑制血小板的聚集，阻止凝血酶對纖維蛋白的聚合，分解纖維蛋白，改善血液的黏稠度[12]。國內(nèi)的一些研究揭示，脈血康膠囊對腦梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、下肢深靜脈血栓形成、糖尿病周圍神經(jīng)病變均有一定的治療作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP及頸動脈IMT、斑塊總積分均較治療前顯著改善，且治療組上述指標(biāo)改善幅度優(yōu)于對照組。表明脈血康膠囊與阿托伐他汀鈣聯(lián)合應(yīng)用對頸動脈粥樣硬化患者發(fā)揮協(xié)同作用，在調(diào)脂、抗炎、抗動脈粥樣硬化方面明顯優(yōu)于單純應(yīng)用阿托伐他汀鈣者，較單用阿托伐他汀鈣更為有效。同時提示脈血康膠囊對頸動脈粥樣硬化患者亦具有一定的降脂、抗炎和較好的延緩動脈粥樣硬化發(fā)展及消退動脈粥樣硬化斑塊的作用。二者聯(lián)合應(yīng)用使其調(diào)整血脂、抗動脈粥樣硬化增強(qiáng)，從而有效消退動脈粥樣硬化斑塊，降低心腦血管重要事件的發(fā)生率。研究過程中未見嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，亦無患者因藥物不良反應(yīng)退出本研究，臨床應(yīng)用安全有效，值得推廣應(yīng)用。

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