張永進(jìn)

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

頭孢唑肟為具有廣譜抗菌作用的第3 代頭孢菌素，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。其對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌具有良好抗菌作用。其主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用，臨床廣泛應(yīng)用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹盆腔感染、敗血癥及皮膚軟組織感染等［1］。鑒于其在臨床的廣泛應(yīng)用和自身藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，針對(duì)頭孢唑肟的相關(guān)不良反應(yīng)(ADR)報(bào)道也越來(lái)越多。筆者通過(guò)對(duì)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的頭孢唑肟的ADR 報(bào)道進(jìn)行匯總、分析和總結(jié)，力求探討其致ADR 的一般規(guī)律、特點(diǎn)及其發(fā)生機(jī)制，以期提高醫(yī)務(wù)人員及患者的用藥安全意識(shí)，避免嚴(yán)重ADR 的發(fā)生，減少醫(yī)患糾紛，提升醫(yī)療部門及醫(yī)務(wù)人員的患者信任度。

1 資料與方法

在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的1994 年1 月—2012 年12 月文獻(xiàn)資料中，以“頭孢唑肟”及其商品名(益保世靈、塞蘭欣等)為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，經(jīng)分析和剔除重復(fù)病例及綜述性文獻(xiàn)后，共獲得頭孢唑肟致ADR 的相關(guān)病例報(bào)道33 例。采用回顧性分析方法對(duì)文獻(xiàn)所述的患者性別、年齡、原患疾病、用藥情況及ADR 出現(xiàn)的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡 所有發(fā)生ADR 的33 例患者，除1例年齡不詳外，其余32 例均有年齡及性別記錄。男女比例約為2∶ 1，ADR 主要發(fā)生在未成年人(30.30%)以及老年人(33.33%)，其中6 歲以下及60 歲以上患者發(fā)生ADR 比例相對(duì)較高。見(jiàn)表1。

2.2 原患疾病 33 例患者的原患疾病中，呼吸系統(tǒng)感染17 例(51.52%)，消化系統(tǒng)感染4 例(12.12%)，泌尿系統(tǒng)感染2 例(6.06%)，皮膚黏膜及軟組織感染4 例(12.12%)，術(shù)后用藥6 例(18.18%)。

表1 發(fā)生ADR 患者的性別和年齡分布

2.3 用藥情況 所有頭孢唑肟ADR 病例均為靜脈給藥(除皮試外)，聯(lián)合用藥者僅3 例，溶媒主要以氯化鈉注射液或葡萄糖注射液為主，有1 例為肌苷氯化鈉注射液［2］。

2.4 ADR 發(fā)生時(shí)間 用藥后出現(xiàn)ADR 最快者為1 min，最遲者為15 d 后。30 min 內(nèi)出現(xiàn)者7 例，死亡1例。所有31 例中共2 例死亡。見(jiàn)表2。

表2 ADR 出現(xiàn)的時(shí)間分布

2.5 ADR 臨床表現(xiàn) ADR 的臨床表現(xiàn)見(jiàn)表3。

表3 ADR 的臨床表現(xiàn)

2.6 ADR 轉(zhuǎn)歸 ADR 患者經(jīng)停藥及對(duì)癥治療痊愈或好轉(zhuǎn)31 例，致過(guò)敏性休克而死亡2 例。

3 討論

3.1 ADR 與性別、年齡的關(guān)系 通過(guò)資料分析發(fā)現(xiàn)，頭孢唑肟所致ADR 男性多于女性(約為2∶ 1)，而在年滿18 歲的11 例呼吸系統(tǒng)感染患者中，女性僅占2例?？紤]可能由于成年男性多吸煙、活動(dòng)范圍大、相對(duì)接觸外界大氣污染時(shí)間長(zhǎng)與女性有職業(yè)差別等因素，相對(duì)更容易患呼吸系統(tǒng)感染疾病有關(guān)。在年齡分布上，以未成年人(30. 30%)及60 歲以上老年人(33.33%)發(fā)生ADR 居多，發(fā)生ADR 的未成年人病例多集中于6 歲以下兒童，而其ADR 臨床表現(xiàn)以煩躁不安以及椎體外系反應(yīng)等多見(jiàn)，可能與其血腦屏障發(fā)育尚未健全，藥物更容易進(jìn)入腦脊液中相關(guān)。廠家的頭孢唑肟藥品說(shuō)明書(shū)已注明“6 個(gè)月以下小兒使用本品的安全性和有效性尚未確定。”因此提醒臨床在使用該藥時(shí)盡量參考藥品說(shuō)明書(shū)，以減少或避免6 歲以下兒童患者用藥。對(duì)于老年患者應(yīng)用頭孢唑肟發(fā)生ADR比例較高的現(xiàn)象，考慮與老年人患感染性疾病，尤其是呼吸系統(tǒng)感染比例較高以及多伴有腎功能不全有關(guān)。頭孢唑肟血漿蛋白結(jié)合率僅為30%，其消除半衰期為1.7 h，在體內(nèi)不被代謝，24 h 內(nèi)給藥量的80%以上以原形經(jīng)腎排泄［4］。腎功能不全時(shí)，藥物經(jīng)腎排泄減少，導(dǎo)致血藥濃度升高，ADR 的發(fā)生率增加。建議老年人使用頭孢唑肟前以及使用過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能水平，根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率及時(shí)調(diào)整藥物的用量和時(shí)間間隔。對(duì)于血透患者更應(yīng)參照說(shuō)明書(shū)合理用藥。

3.2 ADR 與用藥情況及肌體體質(zhì)的關(guān)系 33 例使用頭孢唑肟的患者用藥原因以呼吸系統(tǒng)感染居多，除個(gè)別患者未動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能以調(diào)整用藥劑量外，在溶媒及用法用量方面并無(wú)明顯不合理現(xiàn)象。其ADR 以過(guò)敏反應(yīng)居多，大多經(jīng)停藥和對(duì)癥治療痊愈或緩解。用藥后ADR 出現(xiàn)的時(shí)間并未發(fā)現(xiàn)明顯的規(guī)律性，對(duì)于30 min 以內(nèi)出現(xiàn)ADR 的患者，考慮與過(guò)敏體質(zhì)以及用藥前未詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史或患者對(duì)自身過(guò)敏情況了解不詳有關(guān)。分析結(jié)果顯示用藥后第1 ～5 d 出現(xiàn)ADR 的患者比例占42.42%，通過(guò)總結(jié)這些病例的具體ADR 表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，部分患者由于年齡較大，曾多次用藥導(dǎo)致藥物蓄積出現(xiàn)癥狀，另一部分患者為用藥后導(dǎo)致的血細(xì)胞減少或出現(xiàn)血尿等情況，其發(fā)現(xiàn)時(shí)間與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)時(shí)間相關(guān)聯(lián)。因此在使用頭孢唑肟時(shí)，用藥前及用藥期間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)是十分必要的，在一定程度上有助于ADR 的及早發(fā)現(xiàn)。

文獻(xiàn)報(bào)道的2 例死亡病例中［5，6］，1 例為用藥前皮試后15 min 出現(xiàn)“心臟難受”，隨即倒地、意識(shí)喪失，呼吸心跳停止。其死亡原因與其高敏體質(zhì)有關(guān)，提醒廣大醫(yī)護(hù)人員對(duì)于做皮試或用藥的患者應(yīng)當(dāng)注意觀察和巡視，及時(shí)詢問(wèn)、發(fā)現(xiàn)給藥后出現(xiàn)的各種臨床表現(xiàn)，盡量避免嚴(yán)重后果的發(fā)生。另1 例死亡病例，患兒在輸液過(guò)程中自述發(fā)冷且有咳嗽，未引起家長(zhǎng)注意，輸液完畢回家后出現(xiàn)煩躁不安仍未引起家長(zhǎng)注意，直至出現(xiàn)呼吸急促、面色慘白、意識(shí)不清后才送至醫(yī)院，搶救無(wú)效死亡。這2 例死亡病例應(yīng)引起醫(yī)護(hù)人員和患者家屬的反省和重視，醫(yī)護(hù)人員在對(duì)患者進(jìn)行診治過(guò)程中，加強(qiáng)正確而詳盡的用藥指導(dǎo)必不可少，無(wú)論是在用藥前、用藥過(guò)程中、用藥后，醫(yī)護(hù)人員都應(yīng)當(dāng)詳細(xì)的告知患者所有可能發(fā)生的與用藥有關(guān)的各種情況，加強(qiáng)用藥指導(dǎo)和監(jiān)護(hù)，密切醫(yī)患溝通與合作。此外，在臨床藥學(xué)日益發(fā)展的今天，臨床藥師應(yīng)做好用藥宣教工作，提升醫(yī)護(hù)及患者的用藥安全意識(shí)。

3.3 頭孢唑肟引起神經(jīng)系統(tǒng)ADR 的機(jī)制 研究表明，頭孢唑肟可拮抗γ-氨基丁酸(GABA)與其受體結(jié)合并抑制中樞神經(jīng)元Na+-K+-ATP 酶，使神經(jīng)興奮性增加，從而引起神經(jīng)毒性反應(yīng)［7］。其主要通過(guò)腎臟排泄，在慢性腎功能衰竭時(shí)，該藥物的半衰期明顯延長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)19 ～30 h，造成藥物蓄積［8］，加之其具有體內(nèi)分布廣、血漿蛋白結(jié)合率低、體內(nèi)不被代謝、可滲入腦脊液中等藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，因此，對(duì)于腎功能不全患者和尿毒癥患者在使用頭孢唑肟過(guò)程中，如出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀要考慮到藥物引起的可能，并積極排除其他疾病，及時(shí)停藥，必要時(shí)進(jìn)行透析治療。對(duì)老年患者更應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能，根據(jù)肌酐清除率及時(shí)調(diào)整給藥劑量，避免血藥濃度過(guò)高。對(duì)于嬰幼兒，由于其血腦屏障發(fā)育不完善，藥物容易透過(guò)屏障在腦組織局部形成高濃度環(huán)境，從而引發(fā)煩躁不安、椎體外系反應(yīng)等表現(xiàn)，因此，應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量。此外本文收集的病例中有3 例患兒出現(xiàn)了不同程度的血尿，考慮兒童時(shí)期腎血流豐富，血流量大，藥物短時(shí)間內(nèi)隨血流大量進(jìn)入腎臟，容易產(chǎn)生對(duì)腎臟的毒性作用，從而出現(xiàn)血尿。

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