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      瓜蔞皮注射液干預急性心肌梗死的機制研究

      2014-01-13 09:21:42趙啟韜黃臻輝張永清
      中成藥 2014年8期
      關鍵詞:瓜蔞皮丹參血漿

      趙啟韜, 黃臻輝, 琚 姝, 張永清*

      (1. 山東中醫(yī)藥大學中藥學博士后流動站,山東 濟南250355;2. 上海第一生化藥業(yè)有限公司藥物研究所,上海200336)

      急性心肌缺血是導致心臟病患者心肌梗死、心絞痛的直接原因,也是患者主要的死亡原因[1-2]。瓜蔞皮注射液是最早上市的中成藥之一,多年臨床實踐證明,該藥治療冠心病痰濁壅塞證療效顯著[3-4],但該藥系統(tǒng)、規(guī)范地藥效評估及作用機制研究一直欠缺。在前期研究中,利用結扎冠狀動脈制造急性心肌缺血大鼠模型,采用目前權威的心肌缺血診斷指標,如心電圖ST 段變化值、心肌梗死面積、心肌梗死率、血漿5 項心肌酶活性等,系統(tǒng)評估了瓜蔞皮注射液對急性心肌缺血的干預效果。結果顯示該藥對急性實驗性心肌缺血保護作用顯著(研究數(shù)據(jù)另行整理投稿)。本研究通過檢測瓜蔞皮注射液對急性心肌缺血大鼠體內ET/NO、TXB2/6-kete-PGF1a、SOD/MDA 平衡的影響,探究該注射液對心肌缺血動物的血管擴張程度、血液凝集狀態(tài),以及心肌組織氧化應激狀態(tài)的調節(jié)作用,旨在明確瓜蔞皮注射液發(fā)揮藥效的途徑,為最終探明瓜蔞干預冠心病的機制奠定基礎。

      1 材料與方法

      1.1 動物 Wistar 大鼠,體質量220 ~300 g,雄性,由山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司提供。

      1.2 試劑 瓜蔞皮注射液 (上海第一生化制藥廠,4 g/mL);丹參注射液(廣州白云山和記黃埔中藥有限公司,批號A1A031,3 g/mL);內皮素(ET)、一氧化氮(NO)、內皮型一氧化氮合酶 (eNOS)、6-酮-前列環(huán)素(6-Keto-PGF1a)、血栓素B2(TXB2)、脂質過氧化物 (丙二醛,MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)7 種試劑盒(中生北控生物科技股份有限公司,批號20000271,以及南京建成生物科技公司)。

      1.3 動物分組及處理 50 只大鼠隨機分為對照、模型、丹參注射液、瓜蔞注射液大、小劑量5 個組,每組10 只。大鼠自由飲食飲水。腹腔注射給藥,連續(xù)給藥7 d。其中瓜蔞大劑量組給予瓜蔞注射液4 mL/(kg·d),瓜蔞小劑量組給予瓜蔞注射液2 mL/(kg·d)。丹參組給予丹參注射液為3 mL/(kg·d),模型組及正常對照組給予等容積生理鹽水。于末次給藥后30 min 實施左冠狀動脈結扎手術,對照組實行假手術。手術具體操作參考文獻[5]。手術6 h 后,測心電圖,腹腔靜脈取血,取心臟。以備檢測各種指標。

      1.4 NO 及eNOS 酶活性等的檢測 4 ℃,3 000 r/min 離心15 min 分離血漿。按試劑盒說明書要求分別測定各組大鼠血漿及心肌組織中的ET、NO、6-Keto-PGF1a、TXB2、MDA水平,以及eNOS、SOD 的酶活性。

      1.5 數(shù)據(jù)處理統(tǒng)計學處理采用SPSS 11.0 統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析,數(shù)據(jù)以“均數(shù)±標準差”表示,多組均數(shù)用F檢驗,組間兩兩比較用Q 檢驗。

      2 結果

      2.1 內皮素、一氧化氮及一氧化氮合酶活性 如表1 所示,與對照組相比,急性心肌缺血模型大鼠血漿中ET 水平顯著升高(P <0.01),NO 水平顯著下降(P <0.01);瓜蔞注射液大、小劑量組大鼠血漿中ET、NO 水平異常變化程度較輕,與丹參注射液組相比無明顯差異(P <0.05或P <0.01,表1)。進一步檢測了各組大鼠血漿eNOS 的活性,發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血漿eNOS 活性相比對照組顯著低下;而瓜蔞注射液大、小劑量組大鼠血液eNOS 活性均明顯高于模型組,與丹參注射液組差別不明顯(P <0.05,表1)。

      表1 各組大鼠血漿ET、NO 及eNOS 水平(±s,n=10)

      表1 各組大鼠血漿ET、NO 及eNOS 水平(±s,n=10)

      注:與對照組比較,△P <0.05,△△P <0.01;與模型組比較,* P <0.05,**P <0. 01;與丹參組比較,#P <0.05

      組別ET/(μmol·L -1)NO/(μmol·L -1)eNOS/(μmol·L -1)77.337±14.049 26.750±5.007 4.86±1.217模型組 116.54±22.221△△ 18.889±6.333△△ 4.011±0.784△丹參組 77.018±14.049** 27.556±5.548** 4.403±1.032*瓜蔞小劑量組 102.41±18.608* 30.667±6.083**# 4.155±0.303*瓜蔞大劑量組 99.128±24.158* 25.333±3.162** 4.133±0.746對照組*

      2.2 血栓素及6 酮前列環(huán)素的水平 檢測結果見表2,和對照組相比,模型組大鼠血漿TXB2水平顯著升高,而6-Keto-PGF1a 明顯下降(P <0.01)。丹參注射液組、瓜蔞注射液大、小劑量組大鼠血漿TXB2、6-Keto-PGF1a 水平均接近正常組,而與模型組差異顯著(P <0.01)。其中瓜蔞注射液大劑量對心肌缺血大鼠血液中2 種指標的變化有更顯著的影響,對6-Keto-PGF1a 水平的影響效果明顯優(yōu)于丹參注射液(P <0.05,表2)。

      表2 各組大鼠血漿TXB2 及6-Keto-PGF1a 水平(±s,n=10)

      表2 各組大鼠血漿TXB2 及6-Keto-PGF1a 水平(±s,n=10)

      注:與對照組比較,△P <0.05;△△P <0.01;與模型組比較,* P <0.05,**P <0.01;與丹參組比較,# P <0.05

      組別 TXB2/ (pg·mL -1)6-Keto-PGF1a/ (pg·mL -1)208.62 ±38.52 374.87 ±83.06模型組 320.83 ±79.5△△ 241.27 ±98.26△△丹參組 224.66 ±30.72** 371.71 ±62.41**瓜蔞小劑量組 228.74 ±42.37** 255.41 ±53.0**瓜蔞大劑量組 249.29 ±47.54** 435.98 ±66.89對照組**

      2.3 丙二醛水平及超氧化物歧化酶活性 試劑盒檢測結果見表3。與假手術組相比,模型組大鼠心肌組織MDA 水平明顯上升,而SOD 活性極大減弱(P <0.01)。丹參注射液組、瓜蔞注射液均可顯著逆轉MDA、SOD 的這種變化,使之接近正常組(P <0.01)。其中瓜蔞皮注射液的效果優(yōu)于丹參注射液。該注射液對MDA、SOD 的調節(jié)作用與劑量有關,大劑量的作用效果更為顯著(P <0.01,表3)。

      表3 各組大鼠血漿中MDA 及SOD (±s,n=10)

      表3 各組大鼠血漿中MDA 及SOD (±s,n=10)

      注:與對照組比較,△P <0.05,△△P <0.01;與模型組比較,* P <0.05,**P <0. 01;與丹參組比較,# P <0.05

      組別 MDA/ (nmol·mL -1) SOD/ (U·L -1)5.62 ±0.52 90.54 ±8.06模型組 7.83 ±0.85△△ 29.91 ±5.53△△丹參組 6.66 ±0.72* 55.71 ±7.56**瓜蔞小劑量組 5.84 ±0.67** 51.41 ±7.43**瓜蔞大劑量組 5.09 ±0.54** 79.73 ±8.89對照組**

      3 討論

      瓜蔞皮及其成藥瓜蔞皮注射液是中醫(yī)最常用的祛痰散結藥,和大量其他中藥相同,該藥也存在使用歷史悠久、臨床療效顯著,但作用機制不明的問題。本研究結果顯示,對急性心肌缺血大鼠,瓜蔞皮注射液可顯著提高其血漿eNOS 酶活性、NO 水平、6-Keto-PGF1a 水平,以及心肌組織SOD 活性;顯著降低其血漿ET 水平、TXB2水平,及心肌組織MDA 水平。

      急性心肌缺血最早期的主要病理環(huán)節(jié)之一是心肌細胞、血管內皮細胞中eNOS 表達量及酶活性顯著降低,NO 的合成減少,而ET 分泌量反而增加[6-8]。體內NO/ET 比值失衡,加劇了血管緊張的程度,降低冠脈流量,進一步促發(fā)了炎癥反應及心肌壞死[8]。同時缺血缺氧使體內血小板迅速被激活并聚集,釋放出大量的腺苷二磷酸、血栓素A(TXA,TXB2的前體)。動物血漿中TXB2顯著增加,而6-Keto-PGF1a 水平降低,TXB2/6-Keto-PGF1a 的比值升高,血栓形成的危險性急速增大[9-10]。心肌缺血及其隨后的再灌注,導致心肌組織內產生大量的自由基(ROS),氧化應激急劇增加。ROS 可激活核因子NFκB,促進炎癥相關蛋白的表達,并可直接破壞細胞膜雙分子層及DNA 等大分子的結構,隨后造成心肌細胞凋亡、心臟功能喪失[11-14]。本研究通過系列檢測證實,瓜蔞皮注射液對急性心肌缺血引起的上述3 種主要病理途徑均有干預作用。該藥至少通過以下3 種途徑發(fā)揮對急性心肌缺血的保護作用:①抑制ET的合成、激活eNOS 活性,提高NO 分泌量,增強冠狀動脈的擴張,增加冠脈流量;②降低血栓素/前列環(huán)素的比值,調節(jié)血液凝集狀態(tài),抑制血栓形成;③提高心肌組織SOD活性,阻止脂質過氧化,逆轉過度氧化應激狀態(tài)。因此,對缺血心肌的保護作用是多途徑、多靶點的。該注射液可能含有多種保護心肌缺血的活性成分,不同成分作用機制不同。

      本研究還發(fā)現(xiàn),瓜蔞皮注射液的上述作用效果并不平均,對心肌缺血大鼠體內6-Keto-PGF1a 水平、SOD 活性的影響更為顯著。由此推測,瓜蔞皮注射液可能對急性心肌缺血動物體內6-Keto-PGF1a、SOD 水平具有更強的調控作用。擬在今后研究中,對該藥的上述作用進行更深層次的探究,為最終探明瓜蔞皮干預冠心病的作用機制奠定基礎。

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