王曉菁，陳海平

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慢性腎臟病定義及分期系統(tǒng)修訂的進展——2012-KDIGO慢性腎臟病臨床管理實踐指南解讀

王曉菁，陳海平*

（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心老年腎病科，北京 100050）

慢性腎臟?。–KD）是全球性公共衛(wèi)生問題，自2002年美國國家腎臟基金會（NKF）所屬“腎臟病預后質量倡議”（K/DOQI）工作組提出了CKD的定義和分期標準以來，該指南對提高全球CKD患者的診斷、治療水平及改善預后發(fā)揮了重大作用。但是，大量根據(jù)K/DOQI-CKD診斷標準進行的臨床和流行病學研究證據(jù)使人們對于CKD患病率過高、CKD3期比例過高、老年人患病率過高以及腎臟單純結構異常是否應診斷CKD等諸多問題產生了困惑，繼而引發(fā)了關于現(xiàn)行定義和分期系統(tǒng)適宜性的爭議。對此，國際腎臟病組織“改善全球腎臟病預后組織”（KDIGO）于2012年頒布新指南，調整了CKD的定義，建立了考慮病因、腎小球濾過率（GFR）和尿白蛋白水平的CKD聯(lián)合分期系統(tǒng)（CGA系統(tǒng)），制定了危險分層模型以判斷預后，推薦應用CKD-EPI公式估算GFR水平等。

慢性腎臟病；指南

2002年美國國家腎臟基金會（National Kidney Foundation，NKF）提出了慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的定義和分期標準，2004年被改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）正式采用并向全球推廣[1]，即腎臟病預后質量倡議-慢性腎臟?。↘idney Disease Outcomes Quality Initiative- chronic kidney disease，K/DOQI-CKD）診斷標準：腎臟損傷指標（如蛋白尿、血尿或解剖學異常）或腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＜60ml/（min·1.73m2），任一指標異常＞3個月；同時根據(jù)GFR將CKD分成5期[2]。這一標準的制定在臨床診療、科研及制定公共衛(wèi)生政策方面都起到了非常重大的作用。KDIGO自指南頒布以來，多次對其進行了修改與完善，力求更好地為患者及臨床醫(yī)師提供診療依據(jù)。

1 CKD診斷及分期系統(tǒng)的形成

從20世紀60年代至今，血液凈化治療的應用越來越廣泛地成為終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）有效的腎臟替代方法。為了提高ESRD患者的診療水平，NKF于1995年成立了透析預后及生存質量指導小組（Dialysis Outcome Quality Initiative，DOQI），致力于為透析患者及臨床醫(yī)護人員制定及更新臨床實踐指南。自1997年首次頒布DOQI指南以來，其對透析患者防治方案的制定及降低不良預后發(fā)生都產生了深遠影響。

當血液凈化技術使ESRD患者生命延長成為現(xiàn)實，人們開始考慮通過阻抑腎病進展及早期治療并發(fā)癥以減緩或避免進入ESRD階段，從而提高所有腎病患者的預后及生活質量。由于CKD早期常僅有化驗檢查異常而無臨床表現(xiàn)，很多患者在貧血、瘙癢等CKD中晚期癥狀出現(xiàn)時才被確診，此時的療效已大打折扣。只有早期篩查、確診CKD并采取合適的干預措施才能減緩腎功能下降速度，降低ESRD患者并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，NFK于1999年秋季通過的一項提議將臨床實踐指南帶入一個新的階段，即對CKD定義進行統(tǒng)一的描述并制定分期標準，同時將臨床干預范圍擴大到CKD各期。工作組篩選了18000多篇相關文獻，以其中相關性最強的350多篇作為提供循證醫(yī)學證據(jù)的參考文獻，耗時24個月于2002年完成K/DOQI指南制定[3?6]。

2 K/DOQI指南的貢獻

CKD在20世紀后期已成全球性的公共衛(wèi)生問題。腎衰竭需要腎替代治療的患者逐年上升。腎替代治療不僅預后極差，且消耗大量醫(yī)療資源。早期腎臟病的患病率雖高，但這部分患者通過實驗室或影像學檢查及早發(fā)現(xiàn)并干預，能有效減緩其進展速度，同時降低不良預后如腎衰竭、心血管疾病和（或）全因死亡的發(fā)生率[7]。K/DOQI指南的頒布在全球范圍內統(tǒng)一了描述CKD的術語，慢性腎臟衰竭、慢性腎功能不全、透析前期和終末期腎病前期等術語逐漸被取代；促進全球CKD流行病學調查；獲得各地的CKD相關資料并增加世界各國資料的可比性；明確CKD已是全球公共衛(wèi)生問題，增加人們對CKD的關注，影響政府的公共衛(wèi)生政策制定；倡導應用敏感檢測指標篩查患者，推動CKD的早期發(fā)現(xiàn)與干預治療[3,6]。

3 KDIGO對診斷標準的修訂

K/DOQI指南頒布后不久，為促進和協(xié)調世界范圍內的大合作，整合現(xiàn)有研究結果，制定出適用CKD患者的臨床實踐指南，并向世界各地推廣，達到提高全球腎臟病診治水平、改善患者預后的目的，全球腎病學家于2003年成立了KDIGO。該組織是全球性非盈利組織，由一個國際性的委員會領導，委員會成員主要由來自世界各地的腎病學家組成，NKF為其指定的管理機構[5]。

自K/DOQI指南頒布至今，KDIGO多次對其修改。2004年，致力于修改CKD定義及分期，并對eGFR計算、蛋白尿檢測進行詳細的描述[6]。會議決定：仍以GFR水平作為判斷CKD的主要標準；臨床上允許結合其他腎損傷相關的標志物判斷腎損傷程度；不將腎臟病病因納入CKD診斷標準；鼓勵更多的研究探討根據(jù)腎臟病病因進行分類的方法[6]。

2006年，主要涉及重新評估CKD分期標準、提出CKD篩查及監(jiān)測機制的相關問題、CKD的公共衛(wèi)生政策、CKD合并心血管疾病、感染及腫瘤時的相關診療措施[8]。在這兩次大的修改研討會中，與會專家都意識到了指南的缺陷，認為需要將其他臨床信息納入診斷及分期標準中。但另一方面，他們也考慮到這樣會將指南復雜化，從而限制其適用性，特別是在非腎病?？漆t(yī)師中應用會受限。因此會議建議：K/DIGO現(xiàn)有分期系統(tǒng)暫不更改；后續(xù)研究需要系統(tǒng)性地評價現(xiàn)有eGFR公式在不同人群中的應用；確認新的腎損傷標志物；篩查CKD需包括尿常規(guī)及血清肌酐以了解蛋白尿及eGFR情況[8]。

2009年10月，KDIGO第三次國際會議探討GFR及蛋白尿與預后的關系，以求完善現(xiàn)有CKD分期系統(tǒng)[1,3]，減少指南應用時導致的誤診、過度診斷及過度醫(yī)療問題[9]。會議入選了45個隊列研究，研究對象覆蓋一般人群、高危人群、腎臟病患者等不同群體共15萬余人。最終與會專家一致同意仍然維持現(xiàn)有CKD定義，但對分期標準加以修改，加入蛋白尿分期，將CKD3期分成2個亞期，強調根據(jù)臨床診斷、分期和其他相關危險因素判斷臨床預后。

4 2012年版指南的意義

為解決臨床上爭議較多的CKD患病率高、預后判斷有所偏倚、在老年群體適應性欠佳等問題，2012年，KDIGO再次召開會議討論并修改了CKD定義和分期標準。主要調整了以下幾大方面。

4.1 調整CKD的定義

腎臟結構或功能異常，持續(xù)時間＞3個月，且這種結構或功能的異常對健康有影響。如單純性腎囊腫對腎功能及遠期預后無影響，新指南很明確地提出其不屬于CKD范圍[10]。

既往K/DOQI指南將腎臟結構或功能異常持續(xù)3個月者診斷為CKD，其中腎結構異常包括腎囊腫。腎囊腫在總人群中發(fā)病率約為10%，在老年人群發(fā)病率更高，如果嚴格按照K/DOQI指南的診斷標準，將有單純性腎囊腫但無其他尿檢異常、無腎活檢病理異常、無腎功能異常的患者診斷為CKD，則CKD患病率會明顯高于目前各國流行病學調查所得數(shù)據(jù)。

Terada等[11]對61名單純性腎囊腫（排除多囊腎）患者平均隨訪10年的研究顯示，大多數(shù)患者囊腫大小及數(shù)量都會隨著時間有所增加，但大部分單純性腎囊腫患者腎功能在相當長的時間內都不會有明顯下降[11?13]，Chin等[14]的研究也表明單純性腎囊腫與腎功能不全無明顯關系。

因此，最新的K/DOQI指南排除了單純性腎囊腫這部分有腎臟結構改變但其腎功能下降速度、發(fā)生腎功能不全風險與普通人群相比無明顯差異的人群，極大地減少了社會的經濟負擔。

4.2 建立CKD全新分期系統(tǒng)（CGA系統(tǒng)）和制定危險分層模型

美國國家健康與營養(yǎng)調查研究（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）1999年至2004年數(shù)據(jù)[15?17]及Foley等[18]的研究顯示，美國CKD1～5期的患病率分別為1.80%，3.20%，7.70%，0.35%和0.20%。CKD總患病率同ESRD患病率相差很大，CKD在普通人群的患病率很高[15,19,20]，但進展到ESRD的比例很小；其中CKD3期患病率最高，超出CKD4期10～20倍[21]，甚至高于CKD1期和2期數(shù)倍，使各期患病率呈“火鍋樣”分布，這似乎不符合疾病分布的自然狀態(tài)，通常人們認為一個疾病應該是嚴重程度越高的患者人數(shù)越少，即CKD各期的分布應該類似“金字塔”形態(tài)。

老年人群由于存在生理功能的下降，其CKD患者比例很高，但部分患者遠期預后卻并不差。不存在白蛋白尿、高血壓、糖尿病及高脂血癥等加速腎功能進展因素的老年CKD患者腎功能下降速度緩慢。Heras等[22]將80名處于臨床穩(wěn)定期的老年患者根據(jù)血清肌酐＜97μmol/L或＞97μmol/L分成兩組，根據(jù)MDRD公式估算的eGFR分別為（63.56±10.00）和（40.15±12.00）ml/（min·1.73m2）（＝0.000），24h蛋白尿（0.01±0.02）和（0.31±0.51）g（＝0.019），隨訪5年后兩組的eGFR分別為（61.84±14.00）和（42.51±15.00）ml/（min·1.73m2）（＞0.05）。即老年CKD患者eGFR在5年的病程內下降速度緩慢，且進展速度與基礎腎功能無關。由此可見，單純根據(jù)eGFR判斷預后并不完全可靠。

因此，2012年KDIGO將CKD分期由單純根據(jù)eGFR水平修改為同時考慮病因、GFR水平、白蛋白水平的聯(lián)合分期系統(tǒng)[10,23]，并提出CKD患者的預后與GFR呈非線性相關，推薦結合CKD的病因、白蛋白尿、其他危險因素及合并癥以更好地判斷預后，并制定了根據(jù)白蛋白尿及GFR水平聯(lián)合預測全因死亡率、心血管死亡率、ESRD、急性腎損傷、進展性腎病等預后判斷模型。根據(jù)發(fā)生各種不良預后的風險將CKD患者分成低危、中危、高危、極高危4層[10]。以新指南為標準，重新分析美國NHANES 1999～2004年的數(shù)據(jù)后得到的低危、中危、高危、極高危組CKD比例分別為88.5%，7.7%，2.5%，1.3%[10]，符合嚴重程度越低，患病率越高這個金字塔樣分布形態(tài)。

4.3 推薦需更準確評估腎功能時以半胱氨酸蛋白酶抑制劑胱抑素C（cystatin C）估算eGFR（eGFRcys）

諸多研究表明，CKD3a與CKD3b期雖同屬一期，但兩亞期發(fā)病率及患者預后相差較大。將CKD3a、CKD3b期分別根據(jù)尿白蛋白/肌酐比率＜10、10～29、30～299、≥300mg/g分成4組，CKD3b期腎相關終點事件如ESRD和急性腎損傷的風險明顯高于CKD3a期，相同蛋白尿水平CKD3b期進展到ESRD風險也遠遠高于CKD3a期[1]。

另外，CKD患病率隨年齡增長而升高，＞80歲患病率高達約45%；同時CKD3期占CKD總體患病率的58.8%，明顯高于其他各期，CKD的總體患病率與3期患病率隨年齡增長而增高的趨勢基本一致[15]，因此老年患者構成了CKD3期患者的主體[22]。Hemmelgarn等[24]質疑單純GFR＜60ml/（min·1.73m2）而沒有其他腎損傷指標異常是否能夠診斷CKD，是否需要根據(jù)性別、年齡或導致CKD的病因采取不同的診斷標準。例如，老年人由于存在生理性腎功能下降，因此GFR＜60ml/（min·1.73m2）的人群比例很大。一項涵蓋亞、歐、美三洲共26項研究的薈萃（meta）分析顯示，年齡＞64歲老年人CKD患病率波動在23.4%～35.8%[25]，＞70歲老年人患病率＞40%[3]，NHANES調查結果也顯示美國年齡＞70歲老年人eGFR處于15～60ml/（min·1.73m2）者高達37.8%[15]。

考慮到常用的腎功能評價指標都是以血肌酐為基礎估算的eGFR（eGFRcre），但是血肌酐受種族、肌肉含量、營養(yǎng)和飲食狀態(tài)、肌肉消耗性疾病、藥物、細胞外液的大量丟失等多種因素影響。在存在以上干擾因素時，單純以eGFRcre來判斷腎功能存在高估CKD3a患病率的可能。因此，KDIGO建議對eGFRcre處于45～59ml/（min·1.73m2）、無腎損傷標志物的人群進一步以胱抑素C為基礎估算的eGFR（eGFRcys）來判斷是否為CKD[10]，以減少對CKD3a的過度診斷。而且多數(shù)學者認為胱抑素C的代謝與性別、體質量和攝食等因素無關，是一種相對理想的GFR測定的內源性標志物。對于老年患者，eGFRcys偏差較小。

而且新指南不建議單純使用血肌酐或胱抑素C判斷腎功能，也能部分解決老年人群“血肌酐假性正?；睅淼恼`診和漏診。因為老年人存在肌肉萎縮、體質量減輕以及蛋白質攝入量減少造成肌酐生成量相應減少，常常使血肌酐濃度呈現(xiàn)“假性正?！?，以血肌酐估算GFR判斷老年個體的腎功能狀態(tài)也極有可能出現(xiàn)偏差[22,26]。

5 小 結

2002年制定指南可依據(jù)的研究資料相對匱乏；指南制定前，全球范圍內對CKD并無統(tǒng)一的標準，用來參考的循證醫(yī)學數(shù)據(jù)不能準確反映腎臟病的真實情況。因此，對CKD指南進行改進和完善是必然也是必須的。為了解決CKD患病率、CKD3期比例及老年人患病率過高，以及腎臟單純結構異常是否應診斷CKD等問題，新近頒布的2012年版指南進一步完善了CKD定義，引入了新的分期系統(tǒng)及預后的判斷模型。根據(jù)GFR和蛋白尿進行的危險分層不僅能更好地判斷預后，而且使各期患病率呈現(xiàn)“金字塔”樣疾病理想分布規(guī)律。同時CKD不再完全依靠各種輔助檢查，腎臟的各項改變需對患者健康已有或有潛在影響才能確定診斷。我們期待著臨床醫(yī)師通過應用2012版KDIGO指南，能夠更準確地診斷CKD并判斷預后，正確地制定個體化防治措施。

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（編輯: 王雪萍）

Progress in definition and classification system of chronic kidney disease: interpretation of 2012-KDIGO clinical practice guidelines for management of chronic kidney disease

WANG Xiao-Jing, CHEN Hai-Ping*

(Division of Geriatric Nephrology, Center for Medical and Health Care, Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100050, China)

Chronic kidney disease (CKD) is a global public health problem. In 2002, National Kidney Foundation (NKF)’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) published a guideline, which introduced a definition and classification system for CKD. This guideline plays an important role in the diagnosis, treatment and prognosis improvement for CKD. However, lots of evidence from clinical and epidemiological trials caused plenty of debates and controversies towards the applicability of present K/DOQI-CKD definition and classification system. These problems included high prevalence of CKD, disproportionately high prevalence in CKD stage 3, and high prevalence of CKD in the elderly. What’s more, whether patients with simple renal cyst should be diagnosed as CKD or not have not reached a consensus yet. So Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) published another guideline in 2012. The new one revised the definition of CKD, established a combined staging system concerning causes, glomerular filtration rate (GFR) and albuminuria, made a risk stratified model to estimate prognosis, and recommended the application of CKD-EPI to estimate GFR.

chronic kidney disease; guideline

R692

A

10.3724/SP.J.1264.2014.00092

2013?11?07;

2014?01?02

陳海平, E-mail: chp3@sina.com