王雪云，李展秀，呂敬雷，翟文杰，趙洪芹

未成年高血壓是指受試者在安靜狀態(tài)下取平臥位或坐位測(cè)量3次或以上（多間隔≥1周）平均收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和（或）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）高于同性別、年齡和身高未成年人血壓的第95百分位；血壓偏高是指第90～95百分位之間[1]。由于年齡、身高、體重、種族不同，迄今為止，國(guó)內(nèi)尚無(wú)一個(gè)公認(rèn)的、統(tǒng)一的未成年高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)是由美國(guó)高血壓管理機(jī)構(gòu)規(guī)定的，是目前使用最普遍的診斷方法。未成年人的神經(jīng)發(fā)育不成熟，易受多種因素如體力活動(dòng)、精神壓力及周圍環(huán)境影響，故血壓測(cè)量準(zhǔn)確性較差，測(cè)量時(shí)受測(cè)者應(yīng)避免外界干擾，并根據(jù)年齡、體重不同選用不同袖帶寬度，必要時(shí)需要同時(shí)測(cè)量雙臂及下肢血壓，排除主動(dòng)脈狹窄等繼發(fā)性病變?cè)颉?/p>

未成年高血壓患者絕大多數(shù)為原發(fā)性高血壓，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未完全闡明，目前主要認(rèn)為與心輸出量的改變、腎功能異常、細(xì)胞膜受損、交感活性增強(qiáng)及神經(jīng)精神等因素有關(guān)，其發(fā)生、發(fā)展往往是多種因素綜合作用的結(jié)果。其危險(xiǎn)因素也多種多樣，本文主要從肥胖和遺傳因素進(jìn)行闡述，以期對(duì)未成年高血壓的發(fā)生進(jìn)行早期干預(yù)。

1 未成年原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)因素

1.1 肥胖 肥胖患者食量較大，血液中胰島素水平偏高，會(huì)引起腎臟對(duì)鈉的吸收增多，增加血容量，進(jìn)而使心輸出量增多，每分鐘排入血管的血量增加，因此容易引發(fā)高血壓；另外，胰島素會(huì)刺激交感神經(jīng)功能，引起血管收縮，從而增加血管外周阻力，進(jìn)一步造成血壓升高[2]。膳食中高鹽是國(guó)際上已確立的與高血壓發(fā)病密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素[3]，因此合理飲食可以在一定程度上預(yù)防高血壓。然而，目前兒童和青少年超重及肥胖發(fā)生率迅猛增長(zhǎng)，Pileggi等[4]從意大利在校學(xué)生中隨機(jī)抽取603名6～18歲兒童和青少年，18%的兒童及青少年體重指數(shù)（body mass index，BMI）在第85～94百分位，認(rèn)為有超重風(fēng)險(xiǎn)，而11%的兒童及青少年體重嚴(yán)重超標(biāo)（BMI≥95百分位），此次抽樣中肥胖兒童及青少年的SBP或DBP高于體重正常的兒童；另有研究報(bào)道[5]，在隨機(jī)抽取的5102名在校青少年［平均年齡為（13.5±1.7）歲］BMI≥95百分位的高血壓發(fā)病率高達(dá)10%；我國(guó)北方地區(qū)未成年人超重及肥胖比例升高，并且其血壓值較正常體重未成年人有明顯升高，說(shuō)明BMI可能是未成年人高血壓的一個(gè)有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。Sorof等[7]隨機(jī)抽取8座城市的2460名在校青少年（12～16歲），統(tǒng)計(jì)其血壓、心率、體重、身高等信息，發(fā)現(xiàn)約23%和17%的青少年分別存在肥胖和高血壓，其中肥胖青少年患高血壓的發(fā)病率是非肥胖青少年的3倍（33% vs 11%，P＜0.001）。并進(jìn)一步結(jié)合20世紀(jì)60～90年代國(guó)民調(diào)查來(lái)研究BMI增加和血壓升高之間的聯(lián)系[8]，發(fā)現(xiàn)BMI在第10、25、50、75、90百分位時(shí)青少年高血壓發(fā)病率分別為5%、6%、11%、12%、23%，而在≥第95百分位時(shí)高達(dá)34%，可以推斷出青少年血壓與BMI有一定正相關(guān)關(guān)系。de Moraes等[9]統(tǒng)計(jì)并分析了817名在校青少年（6～13歲）的體重、身高、血壓等信息，發(fā)現(xiàn)BMI與青少年血壓之間具有強(qiáng)烈的正相關(guān)性（P＜0.001）。綜上，肥胖是高血壓的重要危險(xiǎn)因素。

1.2 遺傳及環(huán)境因素 Ditto等[10]研究發(fā)現(xiàn)高血壓兒童的兄弟姐妹的血壓顯著高于血壓正常兒童的兄弟姐妹；有高血壓家族史的高血壓患者在注意力、認(rèn)知轉(zhuǎn)換和瞬時(shí)記憶力等測(cè)試中，較沒(méi)有高血壓家族史的患者表現(xiàn)要差。未成年高血壓顯示出強(qiáng)烈的家族性傾向，遺傳因素的影響在其他危險(xiǎn)因素存在的情況下會(huì)增強(qiáng)，沒(méi)有性別和種族差異[11]。另外，血壓的升高及高血壓的發(fā)展與特殊的基因型有關(guān)，具有高血壓基因易患性的人群對(duì)環(huán)境的改變會(huì)有不同的反應(yīng)[12]。目前國(guó)際上通過(guò)對(duì)全基因組進(jìn)行定位分析檢測(cè)已發(fā)現(xiàn)數(shù)個(gè)基因位點(diǎn)與高血壓的發(fā)生相關(guān)；在藥理學(xué)研究方面，藥物對(duì)高血壓的療效同樣受遺傳基因的影響，但尚未定論[13]。迄今為止，并沒(méi)有學(xué)者對(duì)高血壓的遺傳性機(jī)制做出合理解釋，多數(shù)學(xué)者贊同多基因參與發(fā)病的觀點(diǎn)。

2 認(rèn)知功能

認(rèn)知是機(jī)體認(rèn)識(shí)和獲取知識(shí)的智能加工過(guò)程，涉及學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言、思維、精神、情感等一系列隨意、心理和社會(huì)行為，包括記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、注意力、計(jì)算和理解判斷等方面。未成年人的認(rèn)知功能測(cè)量的方法有：丹弗智力篩查法、繪人測(cè)驗(yàn)、韋氏智力量表、中國(guó)-韋氏幼兒智力量表及嬰幼兒發(fā)育檢查量表等，其中前兩種為篩查方法，使用簡(jiǎn)便但不能做出診斷，最后兩種分別適用于4～6.5歲兒童及0～3歲兒童，韋氏智力量表適用于6～16歲的兒童，是本文主要介紹認(rèn)知功能時(shí)使用的主要測(cè)量方法，包括6個(gè)言語(yǔ)分測(cè)驗(yàn)，即常識(shí)、類同、算術(shù)、詞匯、理解、數(shù)字廣度；6個(gè)操作分測(cè)驗(yàn)，即圖畫(huà)補(bǔ)缺、圖片排列、積木圖案、物體拼配、譯碼和迷津。

高血壓對(duì)認(rèn)知功能的影響多種多樣，主要表現(xiàn)在執(zhí)行功能、記憶力、內(nèi)化及外化行為及定向力等方面，本文主要從前四個(gè)方面進(jìn)行闡述。

2.1 執(zhí)行功能 執(zhí)行功能是指需要組織、實(shí)施、評(píng)估目的和目的明確的高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)，包括解決問(wèn)題、轉(zhuǎn)換、計(jì)劃、反應(yīng)抑制、警覺(jué)性和工作記憶[14]。Lande等[15]通過(guò)執(zhí)行功能行為評(píng)定量表（Behavior Rating Inventory of Executive Function，BRIEF）研究發(fā)現(xiàn)：在對(duì)未成年人的研究中，與健康同齡人相比，高血壓患者的BRIEF分?jǐn)?shù)更高、執(zhí)行功能更差，功能障礙程度越嚴(yán)重；年齡T分?jǐn)?shù)｛T=［（X－M）/SD×10+50］，M=50，SD=10｝范圍越高，認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，但這并未經(jīng)大量臨床試驗(yàn)確認(rèn)。Ostrovskaya[16]通過(guò)對(duì)有高血壓的14名兒童的腦血管反應(yīng)性測(cè)定（經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)最大平均腦血流速度及呼氣末量CO2量等指標(biāo)評(píng)定腦血管反應(yīng)性）及BRIEF測(cè)定的研究，發(fā)現(xiàn)這些兒童的執(zhí)行功能測(cè)試分?jǐn)?shù)較低且腦血管反應(yīng)性較差。然而高血壓如何影響執(zhí)行功能的機(jī)制需要進(jìn)一步明確。

2.2 記憶力 記憶障礙是指?jìng)€(gè)人處于一種不能記住或回憶信息、技能的狀態(tài)，是輕度認(rèn)知功能障礙的前期階段[17]，已有研究證實(shí)高血壓是引起記憶功能障礙的危險(xiǎn)因素[18]，Lande[19]在國(guó)民健康調(diào)查（National Health Survey，NHS）和健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究（National Health And Nutrition Examination Survey，NHANES）中隨機(jī)選取年齡在6～16歲的志愿者作為一組具有代表性的樣本進(jìn)行數(shù)字廣度記憶測(cè)試（檢測(cè)記憶和注意力的一種測(cè)試），發(fā)現(xiàn)SBP升高的受試者，測(cè)試分?jǐn)?shù)明顯降低；DBP升高的受試者測(cè)試分?jǐn)?shù)并未明顯降低；Ditto[20]研究發(fā)現(xiàn)，不論是有高血壓家族史，還是SBP高于正常水平的群體，語(yǔ)言學(xué)習(xí)測(cè)試評(píng)分（包括數(shù)字廣度記憶測(cè)試評(píng)分）明顯低于血壓正常的同齡人；高SBP群體在記憶因素中的得分明顯降低。因此，未成年高血壓患者，尤其是SBP高于正常水平患者的記憶力低于健康同齡人。成年高血壓患者記憶障礙主要與長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致的動(dòng)脈腔徑改變、順應(yīng)性下降、小動(dòng)脈硬化脂肪透明樣變性有關(guān)；加之血壓升高，可引起小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致大腦記憶功能區(qū)重要部位的血流量降低，使腦供血不足，腦組織損傷[21]。而未成年高血壓患者記憶障礙機(jī)制尚未明確，但筆者認(rèn)為應(yīng)與成年患者的影響機(jī)制類似。

2.3 注意力 未成年高血壓患者注意力缺陷多動(dòng)障礙（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）的發(fā)病率高于健康同齡人。治療ADHD的處方藥大都為興奮劑，存在升高血壓的副作用[22]，這就說(shuō)明了部分ADHD兒童患有高血壓與服用治療ADHD的興奮劑有關(guān)；另外未成年高血壓患者中ADHD的比例升高也有可能與高血壓引起的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。Lande[23]進(jìn)行的數(shù)字廣度記憶測(cè)試表明SBP升高的受試者測(cè)試分?jǐn)?shù)明顯降低，即記憶力和注意力較同齡人降低；另有研究發(fā)現(xiàn)[17]，高SBP群體在空間學(xué)習(xí)中的得分明顯降低；Adams等[24]研究了100名持續(xù)性高血壓和101名高血壓前期（SBP在120～139 mmHg，DBP在80～90 mmHg）的兒童，與高血壓前期兒童相比，持續(xù)性高血壓兒童在學(xué)校中接受特殊教育時(shí)，更多地表現(xiàn)出學(xué)習(xí)障礙。其在調(diào)整分析中發(fā)現(xiàn)：未成年高血壓患者被診斷為學(xué)習(xí)障礙的比例高了4倍，患有持續(xù)性高血壓的兒童ADHD的比例更高。由此可以推斷，高血壓可能降低未成年人的注意力，而治療此癥狀的藥物大都存在升高血壓的副作用，因此，治療未成年ADHD患者，需慎重用藥，綜合考慮。

2.4 內(nèi)化及外化行為 內(nèi)化行為反映了情緒紊亂，包括焦慮和抑郁；外化行為反映了與他人的沖突，包括多動(dòng)、違抗、攻擊性行為、違紀(jì)行為，我們這里主要指攻擊性行為。Lande等[19]通過(guò)兒童行為量表（China Behavior Checklist，CBCL）測(cè)試兒童的內(nèi)化及外化行為，結(jié)果表明：未成年高血壓患兒在外化行為方面和健康同齡人差異無(wú)顯著性，但有更多的內(nèi)化問(wèn)題（如焦慮、抑郁）。其機(jī)制尚未明確，可能機(jī)制為[25]：持續(xù)的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活（高血壓患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，而抑郁也與該系統(tǒng)的過(guò)度激活相關(guān)）和下丘腦-垂體-腎上腺軸的刺激。由于原發(fā)性高血壓是一種終身性疾病，部分患者對(duì)該疾病缺乏正確的認(rèn)識(shí)，心理負(fù)擔(dān)加重，從而出現(xiàn)抑郁癥狀。另外抑郁常與焦慮相伴，久之可以引起血管阻力加大，使血壓進(jìn)一步升高。

3 腦血管反應(yīng)性

腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指腦血管在各種因素影響下的舒縮能力，是腦血流儲(chǔ)備的重要組成。研究者通過(guò)多種分析方法結(jié)合不同的刺激物（例如CO2、過(guò)度換氣）、利用不同的腦血流測(cè)量方法［彩色經(jīng)顱多普勒超聲、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）］試圖探討高血壓和CVR之間的生理學(xué)聯(lián)系，但主要集中在成年人[26-27]。

高血壓對(duì)腦血管的影響主要作用于小血管，引起腦血管損傷和重塑，影響腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)，研究人員提出了與高血壓認(rèn)知功能障礙有關(guān)的“血管假設(shè)”的說(shuō)法[28]。即認(rèn)知處理會(huì)引起血流分配發(fā)生變化，為代謝活躍的神經(jīng)區(qū)域提供支持。當(dāng)高血壓患者腦活動(dòng)活躍時(shí)，阻止血流的重新分配或減弱腦血流增加的能力可能會(huì)使認(rèn)知功能降低，或者可能是腦實(shí)質(zhì)在腦血管受損之前就受到了影響[29]。

未成年高血壓對(duì)CVR的影響主要是通過(guò)TCD展開(kāi)研究的，TCD是一種無(wú)創(chuàng)性檢查，可以檢測(cè)不同刺激下腦血流的改變。Settakis等[30]納入114名高血壓患者（平均年齡16.4歲）和58名血壓控制正常的志愿者（平均年齡15.8歲），在安靜狀態(tài)下，利用屏氣試驗(yàn)及過(guò)度換氣試驗(yàn)結(jié)合經(jīng)顱多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)：高血壓患者的腦小動(dòng)脈舒縮能力下降，這和高血壓患者的CVR較健康同齡人降低相符。Wong等[31]研究了56例未成年（平均年齡15.3歲）原發(fā)性高血壓或白大衣高血壓患者（由隨機(jī)血壓監(jiān)測(cè)診斷），通過(guò)經(jīng)顱多普勒超聲結(jié)合CO2試驗(yàn)檢測(cè)大腦中動(dòng)脈的VCR，并與健康同齡人進(jìn)行比較（試驗(yàn)中通過(guò)最大平均腦血流速度及呼氣末量CO2量等指標(biāo)可以評(píng)定CVR）發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的未成年高血壓患者的CVR要明顯低于健康同齡人。

然而由于受試者太少，這些研究都有相對(duì)局限性。高血壓對(duì)腦血管的影響是否存在并不明確，上述現(xiàn)象是否屬于偶發(fā)現(xiàn)象，需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

認(rèn)知功能測(cè)試的結(jié)果，可能會(huì)被父母教育水平、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等因素影響；此外，如果受試者對(duì)測(cè)試失去興趣或受試當(dāng)天休息欠佳時(shí)，認(rèn)知測(cè)試數(shù)據(jù)通常會(huì)失效。因此，深入研究未成年高血壓患者的認(rèn)知功能需要控制這些混雜變量。與高血壓有關(guān)的因素，如焦慮、抑郁[32]，以及心腦血管反應(yīng)性[33]可能影響認(rèn)知功能檢測(cè)的結(jié)果。腦血流的改變和認(rèn)知障礙也可能是由于其他疾病引起的，比如貧血[34]以及阻塞性肺疾病[35]，在進(jìn)一步研究時(shí)需考慮以上因素。

目前，未成年高血壓的發(fā)病率正在不斷的增加，高血壓對(duì)未成年人的長(zhǎng)期健康有深遠(yuǎn)影響。本文整理了近年來(lái)未成年高血壓對(duì)認(rèn)知及CVR影響的相關(guān)報(bào)道，旨在對(duì)未成年高血壓的研究提供參考。但迄今為止，尚沒(méi)有報(bào)道同時(shí)分析未成年高血壓對(duì)CVR和認(rèn)知的影響。另外，隨著年齡的增加，高血壓患者的認(rèn)知障礙可能更加嚴(yán)重，但認(rèn)知障礙與高血壓之間存在怎樣的聯(lián)系尚未明確。因此，廣大醫(yī)學(xué)研究人員需要更多關(guān)于認(rèn)知功能的縱向研究，以及更多神經(jīng)影像檢查技術(shù)來(lái)確定未成年高血壓和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系。

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【點(diǎn)睛】

本文闡述了近年來(lái)高血壓對(duì)未成年人認(rèn)知功能及腦血管反應(yīng)性影響的研究進(jìn)展，對(duì)未成年高血壓患者治療方面提供有利參考。