韓雅玲，張權(quán)宇

（沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，沈陽 110016）

在世界范圍內(nèi)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是老年患者（≥75歲）致死、致殘的首要原因[1,2]。目前，在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，≥75歲的老年患者人數(shù)＞35%，≥85歲的人群＞11%，而這一比例正隨著人口老齡化的加劇逐漸提高[1]。相對于中青年P(guān)CI患者而言，老年患者屬冠心病（coronary heart disease，CHD）發(fā)病率明顯增加的危險人群，合并多項危險因素，病史長，病變復(fù)雜，被某些人稱為“介入治療的陷阱”。2012年的美國ACC/AHA指南提出[3]，行PCI治療的老年患者有更高的并發(fā)癥和死亡率，但指南同時明確指出：患者的年齡不應(yīng)該成為影響PCI治療的決定因素。本文主要討論老年P(guān)CI患者相關(guān)的病因、病理生理學(xué)特征，老年P(guān)CI患者血運重建策略的基礎(chǔ)研究及臨床研究證據(jù)，血運重建的技術(shù)及相關(guān)藥物研究進(jìn)展，以及亟待解決的相關(guān)問題和展望。

1 老年冠心病患者的PCI風(fēng)險

高齡相關(guān)的PCI并發(fā)癥顯著增多。年齡本身即成為鈣化病變的高危預(yù)測因子[4,5]。與＜65歲的人群相比，≥65歲群體的多支病變、復(fù)雜病變比例明顯增高[6,7]。有文獻(xiàn)報道，老年患者年齡每增長1歲，其冠狀動脈鈣化積分將增長11%[4]，而鈣化病變則可能使手術(shù)難度增大，支架擴張不完全等，直接降低PCI手術(shù)成功率。老年CHD患者的PCI風(fēng)險主要由以下多個因素參與。

1.1 血管內(nèi)皮修復(fù)功能退化

有研究顯示，血管內(nèi)皮損傷后的修復(fù)能力可能和年齡相關(guān)[8,9]。隨著機體年齡的增長，其內(nèi)皮祖細(xì)胞的自我更新、自我修復(fù)能力逐漸減弱，導(dǎo)致血管收縮、舒張功能受限，對一氧化氮的反應(yīng)性減弱，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮及肌層的不良重構(gòu)，最終引發(fā)老年患者支架術(shù)后的內(nèi)皮化不良[10]。

1.2 出凝血功能調(diào)節(jié)退化

出凝血功能失調(diào)也是老齡患者PCI風(fēng)險增高的原因之一[10?12]。老年P(guān)CI患者血液中的因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，纖溶，抗纖溶復(fù)合物的含量遠(yuǎn)高于低齡人群[13]。老年P(guān)CI患者的這些變化在導(dǎo)致較高的支架內(nèi)急性血栓風(fēng)險的同時，其高齡相關(guān)的纖溶亢進(jìn)也容易引發(fā)較高的出血風(fēng)險[14]。

1.3 藥物代謝功能減退

老年P(guān)CI患者在支架術(shù)后藥物治療過程中，如何選擇合適的藥物種類、治療強度，需要綜合考慮老年人的肝、腎代謝水平和代謝能力。首先是老年人的脂肪組織含量上升可能導(dǎo)致其對藥物的反應(yīng)性更敏感，進(jìn)而放大副作用[15]。老年患者的肝血流減少、肝P450酶的活性下降等因素直接導(dǎo)致藥物代謝的“首過消除效應(yīng)”減弱，與此同時，腎的清除作用也隨之減弱。上述年齡相關(guān)的藥物代謝影響因素會直接導(dǎo)致PCI術(shù)后所應(yīng)用的抗凝藥物、抗血小板藥物清除和代謝效率下降，導(dǎo)致老齡患者的凝血功能障礙。

1.4 血流動力學(xué)穩(wěn)定性下降及應(yīng)激能力變差

隨著年齡的增長，機體的心血管穩(wěn)定性逐漸下降。年齡相關(guān)的進(jìn)行性血管鈣鹽沉積、彈力蛋白斷裂、膠原纖維的交聯(lián)及數(shù)目增多等因素均會導(dǎo)致血管壁硬化，并最終引發(fā)收縮壓上升、左心室負(fù)荷加重，心臟能量需求增加[16]。而心臟舒張壓的下降則直接導(dǎo)致冠脈灌注不足，再加上冠脈粥樣斑塊引發(fā)的心供血不足，最終易引發(fā)心臟氧供平衡破壞[17]。cAMP合成減少引發(fā)的β腎上腺素受體功能損害，年齡相關(guān)的竇房結(jié)功能退化等，也參與了心血管系統(tǒng)穩(wěn)定性減弱。

1.5 多發(fā)的基礎(chǔ)性疾病和年齡相關(guān)的功能退化導(dǎo)致PCI后長期效果較差

原有腎功能受損本身就與PCI術(shù)后的不良事件具有直接相關(guān)性[18]，而高齡又是造影劑誘發(fā)的急性腎損傷的一個危險因子[19]。Fried等[20]定義了老年人特有的一種年齡相關(guān)性疾病，即“老年虛弱癥（frailty）”，表現(xiàn)為機體活動能力減弱，營養(yǎng)狀況不良，對外界不良的刺激因素感知不良，在75～85歲的社區(qū)人口中發(fā)病率約占10%，在≥85歲的人群中，發(fā)病率高達(dá)25%，是導(dǎo)致老年人外傷、感染、致殘、住院等眾多不良事件的高危因素。Afilalo等[21]在針對老年CHD患者的系統(tǒng)回顧分析中發(fā)現(xiàn)，老年虛弱癥是老年人全因死亡的危險因子（OR：1.6～4.0）。同時，老年虛弱癥也是老年患者PCI圍術(shù)期死亡的重要原因[22]。

2 老年人冠心病PCI的適用范圍

2.1 老年冠心病患者是否有必要進(jìn)行PCI治療

目前多項研究表明，老年CHD患者行PCI術(shù)后的臨床不良事件發(fā)生率較非老年患者高，遠(yuǎn)期預(yù)后較差[23?25]。一項早期研究[26]納入了1994～1997年的80～90歲的高齡PCI患者，與<80歲的群體相比，80～90歲的人群4年隨訪臨床不良事件發(fā)生率升高2～4倍，其中，死亡率尤其明顯（3.8%vs1.1%）。但進(jìn)一步的分層分析顯示：無危險因素的高齡人群中，死亡率僅為0.79%，而合并腎功能不全和（或）左心衰竭的高齡患者死亡率高達(dá)7.2%。該研究表明，雖然高齡為PCI術(shù)后不良事件的危險因素，但是心、腎功能受損等合并癥成為影響高齡CHD患者PCI預(yù)后的最關(guān)鍵因素。

近年文獻(xiàn)表明，根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗對老年CHD患者進(jìn)行篩查選擇、改進(jìn)PCI技術(shù)設(shè)備、改善藥物治療（如應(yīng)用新抗血小板藥物）等因素，可逐步降低老年P(guān)CI患者的臨床不良事件[23]。在蘇格蘭進(jìn)行的一項研究發(fā)現(xiàn)，3 513例老年（≥75歲）擇期PCI患者30d的不良事件未見明顯增多，這說明PCI能夠有效解決老年穩(wěn)定型CHD患者心臟血供問題，使他們從中獲益[27]。還有研究提示高風(fēng)險老年CHD患者（＞65歲、心力衰竭、心肌標(biāo)志物陽性）接受PCI比低風(fēng)險患者獲益更大[28?30]。上述提示，老年CHD患者是否進(jìn)行PCI治療，需要綜合考慮患者自身狀態(tài)（尤其是心、腎功能）、年齡、心肌缺血程度等因素，充分平衡風(fēng)險與獲益，最終提出個體化的治療方案。

2.2 老年急性冠脈綜合征患者的介入治療

關(guān)于老年人ST段抬高型心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）的診療，2012年ACC/AHA指南推薦如下：擬行PCI治療的老年患者同非老年患者處理原則相同，要將患者本人及家屬的意見納入考慮范圍，在STEMI的處理中，可優(yōu)先考慮PCI，其次為溶栓治療[3]。我國2010年急性STEMI診治指南[31]推薦：（1）有選擇的年齡≥75歲的STEMI患者、在36h內(nèi)發(fā)生心源性休克、適于血管重建并可在休克18h內(nèi)實行；（2）對于既往心功能較好、適于并同意血管重建者可考慮直接PCI（Ⅱa/B）;（3）發(fā)病12～24h內(nèi)具備以下1個或多個條件時可行直接PCI治療，①嚴(yán)重心力衰竭、②血流動力學(xué)或心電不穩(wěn)定、③有持續(xù)缺血的證據(jù)（Ⅱa/C）。根據(jù)目前國內(nèi)外指南，推薦從患者入急診科到實施球囊導(dǎo)管擴張時間應(yīng)＜90min。

對STEMI患者行直接PCI首次報道于1983年，20多年來發(fā)展迅速，目前已成為STEMI再灌注治療的最主要手段之一。與溶栓治療相比，PCI有以下優(yōu)點：（1）PCI可快速恢復(fù)TIMI3級血流，成功率＞90%，遠(yuǎn)高于溶栓治療（約50%～60%），對側(cè)支循環(huán)不佳的老年AMI患者尤其重要；（2）PCI治療時間窗較溶栓治療為寬，治療時間的延遲對溶栓療效影響較大而對PCI療效影響較??；（3）與溶栓治療相比，PCI的出血并發(fā)癥發(fā)生率低，尤其可明顯降低腦出血發(fā)生率；（4）PCI的心臟破裂風(fēng)險顯著低于溶栓治療患者；（5）老年患者多支冠狀動脈病變比例高，PCI過程中可詳細(xì)了解冠狀動脈解剖與病變，有利于以后進(jìn)行外科或經(jīng)皮冠狀動脈血運重建；（6）對于臨床或?qū)嶒炇冶憩F(xiàn)不典型或需要鑒別診斷的患者，PCI前的冠狀動脈造影可明確診斷，避免不適當(dāng)?shù)貞?yīng)用溶栓劑。

GUSTO研究首次發(fā)現(xiàn)PCI優(yōu)于溶栓治療，并且認(rèn)為選擇PCI較溶栓治療使老年人群獲益更大[32]。de Boer等[33]的研究將≥75歲的老年急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者隨機分為介入治療和溶栓治療組，結(jié)果顯示溶栓治療30d的死亡、心肌梗死、卒中聯(lián)合終點RR值為4.3（95% CI 1.2～20）。2011年公布的TRIANA研究為老年STEMI患者接受PCI治療提供了新證據(jù)[34]。研究入選≥75歲（平均年齡81歲）的STEMI患者，發(fā)病6h內(nèi)隨機行PCI或溶栓治療，其主要終點是30d內(nèi)全因死亡、再發(fā)心肌梗死和卒中。結(jié)果顯示，老年STEMI患者行PCI治療較溶栓治療獲益更大，PCI治療可明顯降低30d內(nèi)全因死亡、再發(fā)心肌梗死和卒中的發(fā)生率。

關(guān)于老年人非ST段抬高型心肌梗死（non-STEMI）的治療，因老年CHD患者在non-STEMI早期較為危險（通常病情進(jìn)展較快），應(yīng)該盡早開通血管[35,36]。TACTICS-TIMI18研究結(jié)果提示，≥75歲的non-STEMI患者早期開通血管可使患者受益，6個月死亡和心肌梗死復(fù)合終點均明顯下降（OR＝0.44）。在CRUSADE研究中，入院48h內(nèi)行PCI治療的老年患者風(fēng)險較低（OR＝0.79）[1]。提示老年non-STEMI的ACS患者應(yīng)早期進(jìn)行PCI治療。

2.3 老年冠心病患者的擇期PCI治療

老年患者心絞痛的擇期PCI治療，需要醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗和患者的心臟損傷、缺血程度而定，缺血負(fù)荷重的老年患者選擇PCI治療后的獲益較大。COURAGE研究[37]顯示，對正在接受藥物保守治療的穩(wěn)定型CHD患者進(jìn)行PCI治療，并未改善其遠(yuǎn)期生存率、非致死性心肌梗死發(fā)生率、ACS發(fā)病率等指標(biāo)。在≥65歲人群的亞組分析中，針對老年CHD人群進(jìn)行PCI治療未見明顯臨床獲益（OR＝1.10）。但應(yīng)用心臟灌注掃描顯示，PCI治療可以顯著減少心肌組織缺血（藥物治療vsPCI，33%vs19%；P＜0.05），說明PCI治療仍有其潛在的優(yōu)勢[38]，而且在重癥心絞痛患者中，給予PCI治療可明顯改善心絞痛癥狀和生活質(zhì)量。APPROACH研究發(fā)現(xiàn)PCI治療可以顯著改善老年患者的生活質(zhì)量，證實了老年心絞痛患者接受PCI治療的可行性和必要性[39]。

因為老年CHD患者年齡越大、預(yù)期壽命越短，因此在老年心絞痛患者的PCI治療決策中，應(yīng)該更加關(guān)注改善老年患者健康狀況和生活質(zhì)量是否提高[40]。

3 老年冠心病患者的支架類型及藥物選擇

3.1 如何選擇藥物洗脫支架和金屬裸支架

在心血管介入領(lǐng)域，藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES）和金屬裸支架（bare metal stent，BMS）的選擇是一個經(jīng)典話題。目前尚無專門針對老年人群（＞65歲）的隨機對照研究。部分觀察性研究支持老年CHD患者使用DES的結(jié)論，如Groeneveld等[41]觀察了71 965例老年患者（平均年齡75歲）PCI過程中使用DES或者BMS的資料，發(fā)現(xiàn)DES可以降低死亡率（HR＝0.83，95%CI 0.81～0.86），DES組2年的再次血運重建率也明顯下降。另外一項入選262 700例老年患者（平均年齡73歲）的觀察性研究也得出了選擇DES的患者預(yù)后較好的結(jié)論[42]。最終結(jié)論仍需要大規(guī)模隨機對照臨床研究進(jìn)一步驗證。

3.2 老年冠心病PCI患者的藥物治療

隨著藥物研發(fā)領(lǐng)域的進(jìn)步，目前可供老年CHD患者選用的抗血小板藥物和抗凝藥物越來越多，擇其常用藥物介紹如下。

3.2.1 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（受體拮抗劑） 老年冠心病PCI患者應(yīng)用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑（glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors，GPI）可顯著降低缺血事件的發(fā)生[43]。但隨著患者年齡的增長，使用GPI的比例逐漸下降，Hoekstra等[44]研究發(fā)現(xiàn)，年齡每增長10歲，GPI的臨床應(yīng)用比例下降2%。Boersma等的研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，使用GPI的臨床獲益隨增齡而減小，其獲益減小主要與高齡者出血風(fēng)險增高有關(guān)。CRUSADE研究中，＞75歲人群的使用率為65%，＜65歲人群的使用率僅為9%，該觀察性研究中高齡人群過度使用GPI導(dǎo)致其出血風(fēng)險增加（OR＝1.38，95%CI：1.12～1.70）[45]。因此在臨床實踐中，應(yīng)防止老年P(guān)CI患者GPI的“過度應(yīng)用”。

3.2.2 新型抗凝藥物比伐盧定 REPLACE研究了比伐盧定（bivalirudin）單用和肝素加替羅非班（tirofiban）聯(lián)用的效果，結(jié)果顯示兩組的抗缺血事件的效果相同，但是在≥75歲人群的亞組分析中發(fā)現(xiàn)比伐盧定組的抗缺血事件效果優(yōu)于肝素加替羅非班聯(lián)用組（OR＝0.51，95%CI：0.26～0.98）[46]。ACUITY研究顯示比伐盧定在≥75歲人群中能夠顯著降低出血風(fēng)險[47]。ACTION研究[48]和Marso等[49]的研究亦顯示出比伐盧定在高危出血風(fēng)險老年冠心病患者群體中應(yīng)用的優(yōu)越性。

3.2.3 噻吩吡啶類藥物 PCI術(shù)后常規(guī)應(yīng)用噻吩吡啶類的抗血小板藥物，以降低血栓事件（尤其是支架內(nèi)血栓）的發(fā)生，但隨著抗血小板藥物應(yīng)用時間的延長，其出血風(fēng)險相應(yīng)增加。PLATO研究老年亞組患者（年齡≥75歲）共計2878例（15.5%），其主要終點獲益與PLATO試驗總體研究結(jié)果一致，未見治療與年齡間具有交互作用[50]。TRITON-TIMI 38研究[51]雖然發(fā)現(xiàn)接受PCI治療的ACS患者應(yīng)用普拉格雷（prasugrel）可減少心血管急性事件、非致死性心肌梗死和支架內(nèi)血栓的發(fā)生；但在獲益的同時可能增加出血風(fēng)險。對＞75歲人群的亞組分析未能發(fā)現(xiàn)普拉格雷比氯吡格雷有更多的獲益。因此，美國FDA指出，＞75歲人群應(yīng)禁用普拉格雷。

4 展 望

對老年冠心病PCI患者，需要根據(jù)其冠狀動脈病變的程度、全身狀態(tài)（尤其是重要器官的功能）、血栓和出血風(fēng)險，制定個體化治療策略。關(guān)于老年患者的PCI診療，目前仍需在以下幾個方面加以改進(jìn)：（1）隨著我國老齡化社會的到來，需要大量開展老年人相關(guān)的臨床研究，增加老年人在臨床試驗中的分析權(quán)重；（2）目前老年人的定義僅僅是從年齡區(qū)分，而個體差異的變化使得研究目的難以聚焦?？梢酝ㄟ^醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)的改進(jìn)，從功能學(xué)上定義“生理學(xué)意義”的老年人，以增加對老年群體診斷治療的精準(zhǔn)性；（3）老年人CHD的個體化治療（尤其是抗栓治療）需要進(jìn)一步深入研究，以便更加精確地平衡療效和安全性。

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