羅慶偉劉黎明綜述 田小林審校

作者單位：436000 鄂州1湖北省鄂州市中心醫(yī)院普通外科；541004 桂林2桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院普通外科

綜述

胃肝樣腺癌的研究進展

羅慶偉1劉黎明1綜述 田小林2審校

作者單位：436000 鄂州1湖北省鄂州市中心醫(yī)院普通外科；541004 桂林2桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院普通外科

胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是胃癌中一種特殊而少見的亞型，屬于產(chǎn)生AFP胃癌中一種獨特類型，有其特有的生物學特性及臨床特點，臨床上易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預后差。研究HAS的生物學特性、病理組織學特點及臨床診斷和治療，對提高其認識、早期診斷和治療有重要意義。本文就HAS的研究進展作一綜述。

胃腫瘤；病理組織學；臨床診斷；治療

肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma，HAC）是一種組織學類似于肝細胞癌的肝外腫瘤，可發(fā)生于胸腺、肺、胰腺、食管、子宮、膽囊、胃、結(jié)腸、膀胱和卵巢等多種臟器［1，2］，最常見的臟器是胃。胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是胃癌中一個獨特亞型，占胃癌的0.3%～1%［3］，其原發(fā)于胃黏膜，且有肝細胞癌樣分化、腺癌特征的原發(fā)性胃癌，伴有血清甲胎蛋白（AFP）升高，α1-抗胰蛋白酶（α1-AAT）、α1-抗糜蛋白酶（α1-ACT）陽性，是一種惡性度高、預后差的低分化腫瘤。在歐美國家HAS發(fā)生率高，而日本的發(fā)生率較低，中國是胃癌高發(fā)國家，但目前尚無關(guān)于HAS流行病學的報道。本文探討HAS的組織生物學特性、病理及免疫組織學特點，提高對HAS的認識，為臨床診治提供指導。

1 HAS的組織生物學特性

1970年Bourreille等［4］首次報道血清甲胎蛋白升高伴肝轉(zhuǎn)移的胃癌。1985年Ishikura等［5］首次提出HAS的概念，并延用至今。1988年我國王孝廉［6］首次報道該病。1990年Ooi稱其為胃胚胎細胞癌。

目前對HAS組織起源、發(fā)生機制的研究仍在進行中，對其發(fā)生機制的研究有：⑴Ishikura等［7］研究報道，胃肝樣腺癌起源于非生殖細胞，為產(chǎn)生AFP的內(nèi)胚層腫瘤的一個組織學亞型；⑵Motoyama等［8］研究報道HAS可能來源于異位在胃黏膜內(nèi)的肝細胞化生；⑶胃和肝組織均是從胚胎原始的前腸干細胞分化而來。Morimoto等［9］研究認為胃與肝同源及分化紊亂而最終出現(xiàn)肝癌樣分化，形成肝癌樣分化區(qū)，區(qū)域中的癌細胞可產(chǎn)生大量AFP、α1-AAT、α1-ACT等，其中低分化者可失去肝細胞形態(tài)特點形成瘤巨細胞［10］；高分化者可產(chǎn)生膽汁。⑷Akiyama等［11］研究發(fā)現(xiàn)HAC和管狀腺癌有同源性，兩種癌均出現(xiàn)X染色體和 p53雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）。認為基因的變異使腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中組織形態(tài)學發(fā)生改變及同時獲得產(chǎn)生AFP的能力。⑸有研究［12］提出HAS是位于胃組織中的DNS細胞發(fā)生惡變的結(jié)果。

2 HAS的病理組織學及免疫組化特點

HAS原發(fā)于胃黏膜腺體，其腫瘤細胞在組織形態(tài)學上一般由兩個區(qū)域構(gòu)成，即腺癌區(qū)和肝細胞癌樣分化區(qū)。腺癌區(qū)以低分化、低-中分化管狀腺樣分化居多，部分呈乳頭狀腺樣分化。肝細胞癌樣分化區(qū)為特征性區(qū)域，呈肝細胞癌樣分化，其特點為癌細胞的形態(tài)特點及排列呈原發(fā)性肝癌樣表現(xiàn)，即細胞大，細胞呈多邊形，細胞質(zhì)豐富；呈梁索狀、實體狀和巢狀，其間被纖維血竇間質(zhì)分割；二者之間存在逐漸移行或相互交叉的過程［13］；在肝細胞癌樣分化區(qū)常發(fā)現(xiàn)嗜酸性玻璃樣PAS陽性小體。部分癌細胞周圍可見脂肪變、膽汁樣物質(zhì)。其超微結(jié)構(gòu)顯示兩個區(qū)域內(nèi)癌細胞表面有微絨毛，呈腸上皮型分化改變，細胞膜連接處有連接復合體，癌細胞圍成管腔狀，形態(tài)類似于毛細膽管，常可見脈管腔內(nèi)有癌栓形成。HAS有嗜血管特征［14，15］。在病變組織的深層常發(fā)現(xiàn)肝細胞癌樣分化組織，呈片塊狀或結(jié)節(jié)狀。

HAS的免疫組化染色特點是：⑴AFP、CEA、α1-AAT、 α1-ACT表型陽性。AFP陽性反應物質(zhì)常位于細胞質(zhì)，主要在肝細胞癌樣分化區(qū)中表達。CEA陽性反應物質(zhì)主要位于細胞膜及部分細胞質(zhì)，主要在腺癌表達居多。α1-AAT、α1-ACT主要在肝細胞癌樣分化區(qū)中的癌細胞內(nèi)表達。⑵CA199可部分呈陽性。⑶磷脂酞肌醇蛋白聚糖3（glypican-3，GPC-3）在肝細胞癌樣分化區(qū)中表達陽性，其特異性較AFP及HepPar1高。GPC-3是一種硫酸乙酞肝素蛋白聚糖,錨定于細胞膜表面,即使結(jié)構(gòu)破壞時,也不影響免疫組化檢查結(jié)果。⑷CK19在肝細胞癌樣分化區(qū)中多呈陽性，但特異性差。⑸少數(shù)病例表達CK7、CK20、CK8/CK18、CDX-2，無明顯特異性。⑹p21、p53、Ki-67基因的檢測可評判其預后。張佃乾等［16］報道HAS的p21基因蛋白陽性表達率、p21基因蛋白陽性的HAS淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均明顯高于普通型胃腺癌，故p21基因?qū)ε袛郒AS的惡性程度和預后有重要意義。p53基因在HAS中亦有陽性表達。Ki-67標志指數(shù)（Ki-67 LI）常常作為腫瘤生長的指標。研究顯示［15］HAS的平均Ki-67 LI顯著高于普通胃癌組。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，對HAS的特異性基因檢測的研究將更加深入。⑺神經(jīng)內(nèi)分泌標志物在部分HAS中表達陽性。研究顯示腫瘤中發(fā)現(xiàn)肝細胞癌樣分化區(qū)局灶伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化［17］。

3 HAS與血清AFP的關(guān)系

血清AFP的表達是HAC的一個特征性表現(xiàn)。文獻報道有1.3%～15%的胃癌產(chǎn)生AFP，而HAS占大部分。血清AFP顯著升高是HAS的重要檢驗指標，HAS患者血清AFP大多數(shù)升高的原因，根據(jù)目前研究報道考慮有以下因素：⑴不同組織產(chǎn)生的AFP與刀豆素（COA）的結(jié)合率不同。HAS的肝細胞癌樣分化區(qū)產(chǎn)生的AFP與COA結(jié)合率為90%；胃癌細胞本身產(chǎn)生的AFP與COA的結(jié)合率＜50%。⑵胃癌肝轉(zhuǎn)移灶周圍新生或增生的肝細胞能產(chǎn)生AFP。研究顯示并不是所有的HAS都產(chǎn)生AFP，但HAS會產(chǎn)生其他肝細胞產(chǎn)物,如α1-AAT、凝血素等。研究發(fā)現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測AFP的變化可評價HAS的治療效果及預測復發(fā)。

4 HAS的臨床特點

HAS以男性患者居多，男女比例約為2∶1，年齡以中老年為主。原發(fā)灶多位于胃竇部，其次是胃體部，胃底賁門部少見，以浸潤潰瘍型為主。HAS的特征性臨床表現(xiàn)為血清AFP常常升高，肝轉(zhuǎn)移多見，預后差，5年生存率僅為10%左右。臨床表現(xiàn)以消化道癥狀為主，就診時病情往往已屬于中晚期。病理多為低分化腺癌,惡性程度高,侵襲性較強,易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,癌組織周圍血管內(nèi)多見癌栓。

5 HAS的診斷及鑒別診斷

5.1 診斷

HAS確診的金標準是病理檢查，病檢中發(fā)現(xiàn)肝細胞癌樣分化區(qū)。產(chǎn)生AFP是HAS的一個重要特征，但不是必備條件。因為首先不是所有產(chǎn)生AFP的胃癌都是肝樣腺癌。研究顯示腸化的胃黏膜也能產(chǎn)生AFP，即使AFP陰性，但病檢中具有肝細胞癌樣分化區(qū)仍為HAS。因胃鏡活檢取材過淺，以致HAS術(shù)前確診率低，故確診多在術(shù)后。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 與原發(fā)性肝癌（primary liver cancer,PLC）的鑒別

臨床上以肝臟占位為首發(fā)癥狀的病例，應與PLC互相鑒別。⑴PLC多伴有肝硬化，以單發(fā)結(jié)節(jié)為主，HAS的肝轉(zhuǎn)移常為多發(fā)結(jié)節(jié)，在肝臟漿膜面形成凹陷；⑵PLC一般無腺癌成分；⑶胃侵及組織層次不同，HAS多在胃黏膜表面浸潤生長，而肝癌轉(zhuǎn)移至胃者則先侵及胃的漿膜層；⑷免疫組化標志物在HAS、PLC中的表達不同［18］。HAS中g(shù)lypican-3、AFP、CK19的陽性率高，PLC中g(shù)lypican-3、hepatocyte的陽性率高。兩者鑒別仍需結(jié)合臨床病史、影像學檢查［19］、內(nèi)鏡檢查和免疫組化檢查結(jié)果進行綜合判斷。

5.2.2 HAS肝轉(zhuǎn)移與肝癌胃轉(zhuǎn)移的鑒別 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)⑴兩者發(fā)生的概率不同。胃癌合并肝轉(zhuǎn)移常見，但肝癌伴胃轉(zhuǎn)移的概率極低。⑵PLC患者多有肝炎、肝硬化病史，而HAS往往無肝臟基礎性病變。⑶一個單發(fā)的胃腫瘤伴多發(fā)性肝腫瘤,應考慮為HAS居多；若胃腫瘤為多發(fā)性，而肝腫瘤病灶為單個或多個，則應考慮肝癌伴胃轉(zhuǎn)移。⑷PET-CT的應用對原發(fā)病灶的確診、鑒別診斷有重要作用。

6 HAS的治療

HAS的治療原則是以手術(shù)為主的綜合治療，其次是化療和介入治療。

6.1 手術(shù)治療

根治性手術(shù)是延長患者生存時間的最好手段。胃癌根治術(shù)是HAS的首選治療方法［20］。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生部位、病變范圍、浸潤深度和生物學行為等因素均對手術(shù)有一定的影響,即使出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療仍有積極的意義。Zhang等［21］研究報道根治性切除可以延長患者生存時間，手術(shù)的徹底性明顯影響預后，手術(shù)中應積極切除原發(fā)灶，并清掃周圍淋巴結(jié)。對肝轉(zhuǎn)移灶建議予以切除，無法切除者建議行介入治療，術(shù)后結(jié)合全身有效地化療。

6.2 化療

HAS就診時病情多屬進展期，手術(shù)根治率較低，化療是重要的治療措施。目前對化療沒有統(tǒng)一方案。HAS對化療藥物的選擇往往要兼顧針對胃癌、肝癌兩種特性的藥物。目前臨床上首選以5-FU、絲裂霉素（MMC）為主的化療方案。Kochi等［22］曾報道應用FLEP方案［5-FU、亞葉酸鈣（LV）、表阿霉素（EPI）和順鉑（DDP）］對臨床IV期、已不能手術(shù)治療的HAS患者進行化療，取得了一定的療效。Takeyama等［23］報道1例HAS伴肝多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，通過應用TS-1+紫杉醇、5-FU+紫杉醇、紫杉醇方案，即以紫杉醇為基礎的三階段化療方式，結(jié)果使其轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，AFP也降至正常水平，患者的生活質(zhì)量得以提高。葉民峰等［20］研究報道選用Folfox（奧沙利鉑、5-FU、亞葉酸鈣）或XELOX（奧沙利鉑、卡培他濱）方案行全身化療，HAS患者平均生存期為16個月。

6.3 介入治療

對肝轉(zhuǎn)移灶應用介入治療，對提高HAS患者生存期有一定作用。目前治療方式為：⑴經(jīng)股動脈穿刺行皮肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）；⑵術(shù)中肝動脈置管，術(shù)后經(jīng)皮下行化療藥物灌注。

綜上所述，HAS為胃癌的一種特殊類型，研究顯示以下因素往往提示預后較差:術(shù)前AFP顯著升高，術(shù)后下降不明顯；肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早；癌細胞侵犯血管，免疫組化檢查染色陽性。隨著PET-CT的應用，對HAS的診斷及鑒別診斷將起重要作用；同時隨著腫瘤基因研究的不斷深入，對HAS的研究將提供新的思路。

［1］ Metzgeroth G，Strobel P，Baumbusch T，et al.Hepatoid adenocarinoma review of the literature illustrated by a rare case originating in the peritoneal cavity［J］.Onkologie，2010，33（5）：263-269.

［2］ Fornasa F.Soft-tissue localization of hepatoid adenocarcinoma：frist case report［J］.Case Rep Oncol，2010，3（2）:212-217.

［3］ Su JS，Chen YT，Wang RC，et al.Clinicopathological characteristics in the differential diagnosis of hepatoid adenocarinoma:a literature review［J］.World J Gastroenterol，2013，19（3）:321-327.

［4］ Bourreille J，Metayer P，Sauger F，et al.Existence of alpha feto protein during gastric-origin secondary cancer ofthe liver［J］.Presse Med，1970，78（28）:1277-1278.

［5］ Ishikura H，F(xiàn)ukasawa Y，Ogasawara K，et al.An AFP-producing gastric carcinoma with feature of hepatic differentiation：a case report［J］. Cancer，1985，56（4）:840-848.

［6］ 王孝廉.胃的肝樣腺癌［J］.中華腫瘤雜志，1988，10（6）:455-456.

［7］ Ishikura H，kanda M，Ito M，et al.Hepatoid adenocarcinoma：a distinctive histological subtype of alpha-fetoprotein-producing lung carcinoma［J］.Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol，1990，417（1）: 73-78.

［8］ Motoyama T，Aizawa K，Watanable H，et al.Alpha-fetoprotein producing gastirc carcinomas:a comparative study of three different subtypes［J］.Acta Pathol Jpn，1993，43（11）:654-661.

［9］ Morimoto H，Tanigawa N，Inoue H，et al.Alpha-fetoprotein-producing renal cell carcinoma［J］.Cancer，1998，61（1）：84-88.

［10］Fujii H，Ichikawa K，Takagaki T，et al.Genetic evolution of alpha fetoprotein producing gastric cancer［J］.J Clin Pathol，2003，56（12）：942-949.

［11］Akiyama S，Tamura G，Endoh Y，et al.Histogenesis of hepatoid adenocarcinoma of the stomach：molecular evidence of identical origin with coexistent tubular adenocarcinoma［J］.Int J Cancer，2006，106（4）：510-515

［12］王燕，謝華紅，劉杰.胃肝樣腺癌的免疫病理特點分析-附1例病例報告［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2007，15（12）：1810-1812．

［13］Takano M，Shibasaki T，Sato K，et al.Malignant mixed Mullerian tumor of the uterine corpus with alpha-fetoprotein-producing hepa-toid adenocarcinoma component［J］.Gynecol Oncol，2003，91（2）：444-448.

［14］ Baek SK，Han SW，Oh DY，et al.Clinicopathologic characteristics and treatment outcomes of hepatoid adenocarinoma of the stomach，a rare but unique subtype of gastric cancer［J］.BMC Gastroenterol，2011，11：56.

［15］賈靜，陳劍，王華，等.胃肝樣腺癌臨床病理、免疫表型及預后分析［J］.臨床與實驗病理學雜志，2014，30（4）：443-445.

［16］張佃乾，李祥周，王春淑，等.ras、p21基因蛋白產(chǎn)物在胃肝樣腺癌細胞內(nèi)表達的研究［J］.臨床與實驗病理學雜志，1998，14（3）：264-265.

［17］肖碩萌，伍曉汀，韋曉霞，等.胃的肝樣癌伴灶性神經(jīng)內(nèi)分泌分化1例報道［J］.中國普外基礎與臨床雜志，2010，17（12）：1289．

［18］Su JS，Chen YT，Wang RC，et al.Clinicopathological characteristics in the differential diagnosis of hepatoid adenocarcinoma:a literature review［J］.World J Gastroenterol，2013，19（3）：321-327.

［19］ Bruix J，Sherman M，American Association for the Study of Liver Diseases.Management of hepatocellular carcinoma：an update［J］. Hepatology，2011，53（3）：1020-1022.

［20］葉民峰，陶鋒，徐關(guān)根，等.胃肝樣腺癌臨床病理分析［J］.中華腫瘤防治雜志，2014，21（7）：532-534.

［21］Zhang JF，Shi SS，Shao YF，et al.Clininopathological and prognostic features of hepatoid adenocarinoma of the stomach［J］.Chin Med J（Engl），2011，124（10）：1470-1476.

［22］Kochi M，F(xiàn)u jiiM，Kaiga T，et al.FLEP chemotherapy for alpha-fetoprotein-producing gastric cancer［J］.Oncology，2004，66（6）：445-449.

[23］Takeyama H，Sawai H，Wakasugi T，et al.Successful paclitaxel-based chemotherapy for an alpha-fetoprotein-producing gastric cancer patient with multiple liver metastases［J］.World J Surg Oncol，2007，5：79.

［2014-08-25收稿］［2014-10-26修回］［編輯 阮萃才］

R735.2

A

1674-5671（2014）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.04.22

劉黎明。E-mail：1219640602@qq.com