吳德南，莊建良，許榮譽(yù)，蘇子劍，何榮琦

1 前言

由于惡性腫瘤的危害性極大,腫瘤免疫逃逸是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因，對其發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)，己有的研究顯示腫瘤的免疫逃逸的機(jī)制十分復(fù)雜。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，以下簡稱Treg細(xì)胞)是目前免疫學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)，是一群具有抑制其他免疫功能的T淋巴細(xì)胞，它在維持自身穩(wěn)定、預(yù)防自身免疫性疾病以及控制移植排斥反應(yīng)中發(fā)揮非常重要的保護(hù)作用，但是它又能抵抗機(jī)體對腫瘤的免疫功能，降低腫瘤免疫治療的效果。胃癌、肺癌、卵巢癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌等腫瘤患者的外周血、腫瘤局部、腫瘤浸潤淋巴結(jié)和引流淋巴結(jié)中都可以檢測到Treg細(xì)胞，且數(shù)量與疾病進(jìn)程和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[1]，即Treg數(shù)量越高，預(yù)后越差。腫瘤可以通過多種方式來影響Treg細(xì)胞在腫瘤局部的富集和維持，其中最重要的一種方式為腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)趨化因子受體，其配體有著較為廣泛大量的表達(dá),受體與配體的結(jié)合可以引起腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),使其向靶器官轉(zhuǎn)移。但Treg細(xì)胞通過何種途徑到達(dá)腫瘤部位并產(chǎn)生局部富集的具體機(jī)制尚未闡明。

2 Treg細(xì)胞

2.1 起源及分類

1955年，Sakaguchi等研究顯示，將占小鼠外周CD4+T細(xì)胞5%～10%的CD4+CD25+T細(xì)胞去除后將引起各種自發(fā)性自身免疫病，而將CD4+CD25+T細(xì)胞和CD4單陽性T細(xì)胞共同過繼轉(zhuǎn)移，則能預(yù)防自身免疫病的發(fā)生，該結(jié)果引起了人們對CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的進(jìn)一步深入研究。根據(jù)細(xì)胞的起源、抗原特異性和效應(yīng)機(jī)制的不同，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為兩大類：天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和獲得性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在預(yù)防病理性自身免疫反應(yīng)方面起重要作用，主要是指那些在胸腺發(fā)育成熟后進(jìn)入外周淋巴組織的Tr細(xì)胞；獲得性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在微生物感染和移植免疫中起重要作用，主要是由成熟T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的。我們通常所說的Treg細(xì)胞主要指的是天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

2.2 分子標(biāo)志

隨著天然Treg細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，研究者一直在尋找鑒別其特殊的表面標(biāo)志以求獲得更深入的研究及廣泛的用途。Treg細(xì)胞表達(dá)多種表面標(biāo)志，這些膜分子在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的各種免疫功能中發(fā)揮重要意義，以下介紹其中幾種表面標(biāo)志及其重要性。

2.2.1 CD4+CD25+T細(xì)胞亞群 約占機(jī)體外周血和脾臟中CD4+T細(xì)胞的5%～10%，該細(xì)胞亞群持續(xù)高表達(dá)IL-受體q鏈(CD25)。多種清潔飼養(yǎng)動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的膜分子CD25被證實(shí)是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的有效表面標(biāo)志，且相關(guān)研究顯示CD25高表達(dá)區(qū)域的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可顯示出抑制活性。

2.2.2 叉狀/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead/winged helix transcription factor3，F(xiàn)oxp3) Foxp3一度被認(rèn)為是識(shí)別Treg細(xì)胞最特異的標(biāo)志，它是Treg細(xì)胞生長發(fā)育和具有抑制功能所必需的[2]。人類基因性免疫失調(diào)疾病、內(nèi)分泌疾病、腸病、X染色體性聯(lián)綜合征等嚴(yán)重的自身免疫性疾病都與Foxp3基因突變或缺失存在相關(guān)性，因此Foxp3在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫自穩(wěn)中起關(guān)鍵作用。

2.2.3 CDl27 是白細(xì)胞介素(IL)-7受體鏈主要表達(dá)于B細(xì)胞前體和成熟的T細(xì)胞，也是Treg細(xì)胞的一個(gè)特異性表面標(biāo)志。機(jī)體內(nèi)大部分CD4+T細(xì)胞可表達(dá)CD127,而具有抑制活性的Treg細(xì)胞表面則低表達(dá)CD127。Hartigan等[3]研究發(fā)現(xiàn)通過CD4+CD127low純化出的細(xì)胞與Foxp3純化的Treg細(xì)胞數(shù)量大致相當(dāng)，并且這部分細(xì)胞展現(xiàn)了Treg細(xì)胞的典型特征。表明低表達(dá)CD127與高表達(dá)Foxp3的細(xì)胞可能是同一群體，換句話說，F(xiàn)oxp3高表達(dá)和CDl27低表達(dá)之間具有良好的相關(guān)性。Seddiki等[4]發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞主要是依賴IL-2而不是IL-7存活，所以低表達(dá)CD127，推斷膜分子CD127可以幫助識(shí)別Treg細(xì)胞。

Foxp3陽性表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)，需要對細(xì)胞固定和破膜后才能鑒定,而且一些非Treg細(xì)胞也可表達(dá)Foxp3[5]。研究者利用CD4+CD25+CD127lowTreg來檢測外周血中Treg細(xì)胞水平，既可保證了細(xì)胞的完整性，又能有效去除效應(yīng)性T細(xì)胞等非Treg細(xì)胞的干擾。所以，近年來研究者認(rèn)為在特異性檢測Treg細(xì)胞方面，相對于CD4+CD25+Foxp3+，CD4+CD25+CDl27low是更有意義的分子表面標(biāo)志。

2.3 主要作用方式

現(xiàn)己證實(shí)Treg細(xì)胞主要通過其表達(dá)的膜分子來發(fā)揮作用,如CTLA-4和膜型TGF-β。阻斷CTLA-4與配體的結(jié)合能有效抑制Treg細(xì)胞的功能[6],這提示CTLA-4在Tregs細(xì)胞功能發(fā)揮中起重要作用，另外還有研究報(bào)道Treg細(xì)胞也可以通過分泌IL-10和TGF-β來調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞的功能[7],并且顆粒酶B和TRAIL分子也參與了Treg的抑制效應(yīng)[8]。

2.4 Treg細(xì)胞與腫瘤免疫

免疫抑制性和免疫無能性是Treg細(xì)胞的兩大特性。免疫抑制性表現(xiàn)為經(jīng)刺激活化后能抑制體內(nèi)其他的CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群及B細(xì)胞的活化和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌；免疫無能性表現(xiàn)為接受抗原刺激后，既不增生也不出現(xiàn)分泌IL-2等T細(xì)胞活化的現(xiàn)象。上述兩種功能使Treg細(xì)胞在自身免疫病、慢性炎性反應(yīng)、腫瘤免疫、器官移植排斥反應(yīng)中起著重要角色。目前國內(nèi)外均有許多有關(guān)Treg細(xì)胞與上述相關(guān)疾病關(guān)系的研究報(bào)道。

Treg細(xì)胞主要在兩個(gè)部位發(fā)揮抗腫瘤免疫作用：一是在腫瘤組織內(nèi)，通過誘導(dǎo)引起局部增多的Treg細(xì)胞抑制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中效應(yīng)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)；二是在腫瘤引流淋巴結(jié)內(nèi)，大量增殖的Treg細(xì)胞抑制了同一淋巴結(jié)中效應(yīng)T細(xì)胞的功能。在維持機(jī)體腫瘤免疫方面，Treg細(xì)胞發(fā)揮重要角色，而其數(shù)量是其功能發(fā)揮的重要影響因素。

相關(guān)研究提示Treg細(xì)胞在腫瘤局部、腫瘤浸潤淋巴結(jié)和引流淋巴結(jié)中或者外周血中的比例升高會(huì)誘導(dǎo)腫瘤免疫失調(diào)，且數(shù)量與疾病進(jìn)程和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。Wolf等[9]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者中Treg細(xì)胞數(shù)目越多，預(yù)后越差，生存率越低，在患者行手術(shù)治療后，原體內(nèi)升高的Treg 數(shù)目明顯減少，如腫瘤復(fù)發(fā)，則患者體內(nèi)的Treg細(xì)胞數(shù)目又明顯增高。Viguier等[10]發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中Treg細(xì)胞高于單體瘤2～3倍，并表達(dá)Foxp3轉(zhuǎn)錄因子，推測Treg細(xì)胞在黑色素瘤轉(zhuǎn)移的過程中起了主要作用。胃癌細(xì)胞系MGc-803培養(yǎng)建立的胃癌微環(huán)境模型顯示，胃癌細(xì)胞可通過TGF-β誘導(dǎo)初始CD4+細(xì)胞轉(zhuǎn)化CD4+Foxp3+Treg的數(shù)量增加及功能上調(diào)，由此引起腫瘤細(xì)胞和Treg細(xì)胞間相互干擾而發(fā)生抗腫瘤免疫反應(yīng)[11]。Woo等[12]觀察到在非小細(xì)胞肺癌浸潤性淋巴細(xì)胞中Treg細(xì)胞高達(dá)33%，且外周血中有類似的增加。這類Treg細(xì)胞膜表面高表達(dá)CTLA-4，能明顯抑制同源腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中的CD4+CD25-T細(xì)胞。榮守華等[13]研究結(jié)果表明，乳腺癌患者外周血中CD4+CD25+CD127lowTreg明顯高于正常人,隨疾病進(jìn)展，乳腺癌患者外周血中CD4+CD25+CD127lowTreg數(shù)量升高，Ⅱ期+Ⅲ期患者明顯高于Ⅰ期患者與健康對照組，表明了腫瘤增殖與Treg細(xì)胞數(shù)目之間存在密切關(guān)系，其在外周血的升高程度與腫瘤臨床分期有關(guān)，可能參與了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。

3 趨化因子受體5

3.1 結(jié)構(gòu)與功能

趨化因子是具有趨化作用的細(xì)胞因子,能吸引相關(guān)免疫細(xì)胞到局部產(chǎn)生局部免疫應(yīng)答，在免疫調(diào)節(jié)以及免疫病理反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。趨化因子受體5(以下簡稱CCR5)與大多數(shù)趨化因子受體一樣，具有7個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)，主要由以下幾部分構(gòu)成：細(xì)胞外N末端、3個(gè)胞外環(huán)(ECLl-3)、跨膜(TM)環(huán)和胞內(nèi)C末端[14]。CCR5天然配體為CCL3(MIP-lα)、CCL4(MIP-1β)和CCL5(RANTES)[15]。CCR5在多種細(xì)胞中表達(dá)，如CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、未成熟的DC、腫瘤細(xì)胞等，參與不同的免疫反應(yīng)[16]，CCR5的配體除對CCR5+細(xì)胞存在趨化作用外，還起到激動(dòng)該受體的作用。CCL5與其配體介導(dǎo)CCR5+免疫細(xì)胞的趨化募集過程，與多種炎癥性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、移植排斥、腫瘤免疫和自身免疫性疾病等。

3.2 CCR5與腫瘤免疫

趨化因子最初是因?yàn)樵诎准?xì)胞移動(dòng)至感染區(qū)域過程中的趨化作用而被發(fā)現(xiàn)[17]，但近年來研究認(rèn)為，趨化因子不僅僅局限于趨化作用，同時(shí)也參與其他許多生物學(xué)功能，比如血管再生、血細(xì)胞生成、胚胎發(fā)育過程、腫瘤轉(zhuǎn)移[18]等。在腫瘤研究領(lǐng)域，趨化因子對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的調(diào)節(jié)可能具有兩面性：一方面趨化因子調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)，改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境刺激腫瘤生長，消化細(xì)胞外基質(zhì)使腫瘤細(xì)胞易于脫離，趨化腫瘤細(xì)胞遷移并促進(jìn)血管生成；另一方面，趨化因子可以活化免疫細(xì)胞，并趨化免疫細(xì)胞向腫瘤組織遷移進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，又可抑制腫瘤血管生成，對腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移進(jìn)行抑制。

CCL5-CCR5軸參與及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞向外浸潤的過程，CCL5結(jié)合CCR5介導(dǎo)未成熟樹突狀細(xì)胞向腫瘤灶的趨化，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[19]。Vaddy等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CCL5-CCR5軸能夠促進(jìn)前列腺癌和口腔癌細(xì)胞的增殖和侵襲，而應(yīng)用CCR5拮抗劑有明顯的抑制效果。Zimmermann等[21]發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細(xì)胞中CCR5表達(dá)程度與腫瘤周圍CD8+T細(xì)胞的浸潤程度有關(guān)，結(jié)腸癌細(xì)胞膜表面CCR5的表達(dá)促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞的浸潤。Karnoub等[22]也發(fā)現(xiàn)間質(zhì)干細(xì)胞聚集于乳腺癌組織中，腫瘤細(xì)胞刺激間質(zhì)干細(xì)胞分泌CCL5 ,與乳腺癌細(xì)胞上的CCR5結(jié)合，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、浸潤、轉(zhuǎn)移等能力,促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移。

4 腫瘤免疫中的Treg細(xì)胞與趨化因子及受體

近年來的研究顯示，Treg細(xì)胞是一群異質(zhì)性T細(xì)胞群體，可根據(jù)其膜分子表達(dá)的不同分為不同的群體,并且這些不同的群體在體內(nèi)免疫反應(yīng)中的作用顯著不同[23]，這顯示了機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜性。

Tarbell等[24]研究顯示，CD62L+CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在體內(nèi)能有效抑制NOD特異性CD8+T細(xì)胞的功能,抑制小鼠胰腺炎的發(fā)生,但CD62L-CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在體內(nèi)卻不能有效抑制CD8+T細(xì)胞的功能。

熊思東[25]研究中發(fā)現(xiàn)，在腫瘤免疫中存在CD4+CD25+CCR6+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群,其具有記憶樣功能,并且在腫瘤局部有明顯的富集;CD4+CD25+CCR6+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以抗原非特異性的方式在體內(nèi)抑制CD8+T細(xì)胞的功能。Xu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠乳腺癌模型腫塊部分檢出富含CCR6+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)其在原位增殖，先表現(xiàn)為局部富集隨后表現(xiàn)抑制腫瘤免疫，這種原位腫瘤呈TGF-β依賴的誘發(fā)CCR6+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖。Curiel等[27]的研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞可以通過分泌CCL22和CCL17,從而有效趨化CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在腫瘤局部的富集。Liyanage等[28]對手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行CCR5及Foxp3染色,鏡下觀察到存在同時(shí)陽性的細(xì)胞，表明Terg細(xì)胞表面存在CCR5；檢測胰腺癌患者外周血，結(jié)果顯示CD4+ Foxp3+Treg細(xì)胞表達(dá)的CCR5較正常人多，而CD4+Foxp3-T效應(yīng)細(xì)胞在兩組人群中CCR5的表達(dá)量無明顯差異。所以對于進(jìn)一步研究Treg細(xì)胞的不同亞群在各種免疫反應(yīng)中的作用,對于免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的闡明及對于免疫反應(yīng)的有效干預(yù)均具有重要作用。

5 小結(jié)

Treg細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中是一個(gè)由多種細(xì)胞多種趨化因子及其受體參與的復(fù)雜性的、協(xié)調(diào)性的過程。隨著新的趨化性細(xì)胞因子受體和對Treg細(xì)胞有選擇性的趨化性細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)，相信不同類型淋巴細(xì)胞復(fù)雜的遷移過程和活化程度最終是由趨化性細(xì)胞因子來介導(dǎo)。當(dāng)前免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)是Treg細(xì)胞，但有關(guān)其生物學(xué)特性、特異性表面分子標(biāo)志、作用機(jī)制與免疫系統(tǒng)其他細(xì)胞和因子的相互作用及在腫瘤免疫中的作用等問題仍未完全闡明，深入研究必將推動(dòng)免疫學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展，對預(yù)防和治療人類腫瘤疾病有特殊意義。

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