李勍,趙錫海,趙性泉
動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)是一種越來越普遍的疾病,在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率逐年升高[1]。既往一些研究提示血清尿酸(serum uric acid,SUA)與ASCVD相關(guān)[2]。SUA濃度在成年男性大于7.0 mg/dl和在女性大于6.0 mg/dl被定義為高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)[3]。對(duì)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)患者的頸動(dòng)脈斑塊成分分析發(fā)現(xiàn)尿酸含量增加,推測(cè)尿酸在頸動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中可能發(fā)揮作用[4]。升高的SUA在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展中的作用是有爭(zhēng)議的。目前,對(duì)于無癥狀HUA是否有必要治療及治療標(biāo)準(zhǔn)等問題,尚未達(dá)成一致意見[5]。識(shí)別那些可能改變的危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防及治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病,可能是一個(gè)理想的策略。所以明確SUA水平和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊之間的關(guān)系有重要的公共衛(wèi)生臨床意義。本文綜述了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或體外研究中尿酸在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的病理生理過程中的作用以及臨床研究中關(guān)于SUA和頸動(dòng)脈斑塊關(guān)系的最新進(jìn)展,以期為ASCVD的病因?qū)W和疾病的預(yù)防提供依據(jù)。
尿酸是嘌呤代謝的產(chǎn)物,由腺苷和鳥苷分解后形成。它是由次黃嘌呤和黃嘌呤通過黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)和氧化劑的作用產(chǎn)生。SUA水平反映尿酸生成和排泄的平衡。攝入高嘌呤飲食或酒精,細(xì)胞更新較快(例如真性紅細(xì)胞增多癥)或酶缺乏(如缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶),這些因素可能導(dǎo)致SUA生成增加。組織氧代謝和血流動(dòng)力學(xué)的因素影響局部和循環(huán)的尿酸水平。當(dāng)組織缺血時(shí),三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)分解,黃嘌呤產(chǎn)生及代謝,尿酸鹽和氧化劑形成都增加[6]。
根據(jù)生化環(huán)境不同,可溶性尿酸具有抗氧化和促氧化作用??寡趸饔帽憩F(xiàn)在尿酸可以清除過氧化物(O2-)、單態(tài)氧、羥基(-OH)、過氧化亞硝酸鹽(OONO-)和螯合過渡金屬。促氧化作用表現(xiàn)在尿酸能產(chǎn)生氨基,它能增強(qiáng)低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)膽固醇氧化。
動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊是修飾的脂質(zhì),細(xì)胞外基質(zhì),單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞和積聚在動(dòng)脈壁之間的活化的血管平滑肌細(xì)胞相互作用的結(jié)果[7]。既往研究顯示,動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展與斑塊易損性有關(guān),如炎癥、脂質(zhì)積累、細(xì)胞凋亡、蛋白質(zhì)水解、血栓形成和血管生成[7]。一些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或體外研究發(fā)現(xiàn)尿酸通過不同途徑參與了頸動(dòng)脈斑塊的形成,以下進(jìn)行詳細(xì)介紹。
2.1 刺激血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)增高的尿酸可以刺激血管平滑肌細(xì)胞增生,促進(jìn)大鼠腎小球面積增生[8];通過電壓敏感和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)(organic anion transport,OAT)通路,尿酸鹽進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞;OAT抑制劑可以阻斷尿酸鹽吸收,刺激血管平滑肌細(xì)胞增生和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的表達(dá)[9]。體外試驗(yàn)顯示尿酸也增加人血管平滑肌細(xì)胞的遷移,進(jìn)而導(dǎo)致血管重構(gòu)[10]。
2.2 促進(jìn)脂質(zhì)蓄積 脂質(zhì)堆積在動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段起著關(guān)鍵的作用,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞死亡并且生成脂質(zhì)核心。斑塊中LDL進(jìn)一步氧化,并且血漿和斑塊中的氧化低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein,oxLDL)水平增高與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂易損性相關(guān)[11]。低水平的高密度脂蛋白膽固醇與低回聲、容易破裂的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān)[12]。體外研究發(fā)現(xiàn),尿酸濃度增加促進(jìn)LDL氧化和促進(jìn)脂質(zhì)過氧化[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),高密度脂蛋白膽固醇降低和LDL膽固醇增加,血清甘油三酯和SUA增加是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素[14]。
2.3 激活炎癥通路 炎癥在粥樣硬化斑塊進(jìn)展過程中有重要的作用,并且可以引起急性斑塊破裂,導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征或卒中[7]。炎癥介質(zhì)MCP-1在動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成中有重要的作用,是血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化重要的趨化因子。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿酸對(duì)血管平滑肌細(xì)胞可能有直接的促進(jìn)炎癥效應(yīng):尿酸增加MCP-1在血管平滑肌細(xì)胞中的表達(dá),顯示有時(shí)間和劑量依賴性,在24 h內(nèi)達(dá)到高峰;尿酸在血管平滑肌細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥通路可能有引發(fā)血管疾病和高血壓的作用[15]。尿酸也刺激人單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表達(dá)。給小鼠輸注尿酸可導(dǎo)致血TNF-α水平顯著增加[16]。
2.4 尿酸與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊鈣化相關(guān) 血管鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要的表現(xiàn)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)膜鈣化是斑塊破裂的危險(xiǎn)因素[17-18]。有關(guān)骨形成和骨骼結(jié)構(gòu)的許多關(guān)鍵的調(diào)節(jié)蛋白在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有表達(dá),如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)[19]、骨橋蛋白(osteoponitin,OPN)[20]、基質(zhì)γ羧基谷氨酸蛋白(matrix gla protein,MGP)和骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SUA水平與在動(dòng)脈壁沉積的鈣鹽的顆粒大小呈現(xiàn)很強(qiáng)的正相關(guān)關(guān)系(r=0.64~0.66),密度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.79),因此認(rèn)為SUA水平增加是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素[14]。
2.5 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙 高尿酸血癥大鼠血清一氧化氮(nitric oxide,NO)減低,降低SUA水平后則相反,SUA水平升高損害血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成[21];體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高濃度尿酸(600 μmol/L)能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)蛋白表達(dá)下降,NO分泌減少,進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[22]。目前,認(rèn)為內(nèi)皮功能障礙在血管疾病中發(fā)揮了重要作用,特別是在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中。
2.6 促進(jìn)血栓形成 血栓形成與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定有關(guān)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成是心肌梗死的重要原因,頸動(dòng)脈斑塊血栓活動(dòng)與卒中和TIA相關(guān);在頸動(dòng)脈斑塊破裂和卒中的發(fā)病機(jī)制中,血栓形成起著至關(guān)重要的作用[7]。高尿酸血癥尿酸結(jié)晶析出,可使血黏度增高,促進(jìn)血栓形成。而且,高尿酸鹽結(jié)晶誘發(fā)富含血小板血漿中的5-羥色胺釋放,會(huì)增加血小板重量,從而可能誘導(dǎo)體內(nèi)血小板激活,促進(jìn)血栓形成[23]。
2.7 維護(hù)血管內(nèi)皮功能 Hink等[24]報(bào)道尿酸作為一種內(nèi)源性抗氧化劑,能防止分布于細(xì)胞外的超氧化物歧化酶3(superoxide dismutase 3,SOD3)降解,SOD3是維持內(nèi)皮和血管功能的關(guān)鍵物質(zhì),因此尿酸有維護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用。體外試驗(yàn)顯示尿酸抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞遷移,從而保護(hù)血管內(nèi)皮[10]。
2.8 抗衡氧化應(yīng)激作用 過氧化氫(H2O2)使分布于胞外的銅/鋅超氧化物歧化酶(Cu/Zn superoxide dismutase,SOD)1和SOD3發(fā)生氧化應(yīng)激而失活。研究數(shù)據(jù)表明,尿酸的一個(gè)潛在的有益的作用就是防止H2O2滅活SOD1和SOD3,從而抗衡氧化應(yīng)激[24]。
總之,多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外研究認(rèn)為在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的發(fā)展過程中,尿酸有促進(jìn)斑塊形成作用。然而,尿酸作為一個(gè)內(nèi)源性抗氧化劑,又有防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。
3.1 SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊相關(guān) 美國(guó)國(guó)立心、肺、血液病研究所(National Heart,Lung,and Blood Institute,NHLBI)研究[25]通過超聲檢查,發(fā)現(xiàn)在男性,高水平的SUA獨(dú)立于其他動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素,與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率高相關(guān)。SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率增加有劑量-反應(yīng)關(guān)系:按照血尿酸水平分組,以SUA<5 mg/dl的組為對(duì)照,SUA水平分別在5~6 mg/dl,6~6.8 mg/dl及≥6.8 mg/dl的3個(gè)組,比值比(odds ratio,OR)分別為1.29、1.61和1.75(趨勢(shì)檢驗(yàn) P=0.002),提示隨著SUA水平升高,患頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)增加。Ishizaka等[26]的研究發(fā)現(xiàn)無代謝綜合征的男性SUA水平與頸動(dòng)脈斑塊相關(guān),與SUA水平處于最低四分位數(shù)者相比,處于最高的四分位數(shù)者(SUA 5.4~8.9 mg/dl)的頸動(dòng)脈斑塊風(fēng)險(xiǎn)增高1.31倍(95%可信區(qū)間1.05~1.63);有代謝綜合征的男性和所有女性SUA水平與頸動(dòng)脈斑塊不相關(guān);所以在不合并代謝綜合征的男性中,SUA是頸動(dòng)脈斑塊形成的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。從這兩個(gè)研究我們可以看到,即使SUA水平正常,它也可能是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的危險(xiǎn)因素。
中國(guó)李巖等[27]在調(diào)整年齡、吸煙、高膽固醇、高甘油三酯、高血壓、糖尿病、超重和肥胖等因素后,通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn):女性高尿酸血癥者5年間發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的危險(xiǎn)是SUA水平正常者的3.71倍(P=0.03,95%可信區(qū)間1.17~11.79)。女性高尿酸血癥是5年間頸總動(dòng)脈分叉處新發(fā)頸動(dòng)脈斑塊的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,尿酸每增加1 μmol/L,新發(fā)斑塊增加3.56倍(P=0.02,95%可信區(qū)間1.21~10.41);男性高尿酸血癥不是頸動(dòng)脈斑塊形成的獨(dú)立的影響因素。
以上來自不同國(guó)家的3個(gè)研究,都支持SUA水平升高與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān),但是存在性別差異。為了明確其潛在的病理機(jī)制,需要進(jìn)行更多的研究。
3.2 糖尿病患者中SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系 目前在糖尿病患者中SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系的研究較少,有研究顯示在2型糖尿病患者中,隨著SUA水平四分位數(shù)增高,頸動(dòng)脈斑塊的比值比增高(P=0.013)。調(diào)整年齡、性別、腎小球?yàn)V過率、飲酒、吸煙、糖尿病持續(xù)時(shí)間及糖尿病家族史后,SUA水平處于最高的四分位數(shù)者與SUA水平處于最低四分位數(shù)者相比,發(fā)生斑塊風(fēng)險(xiǎn)增高2.71倍(95%可信區(qū)間1.62~4.47)[28]。但也有相反的研究顯示,2型糖尿病患者中,SUA濃度與斑塊積分之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性(r=0.139,P=0.1303)[29]。
3.3 尿酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不相關(guān)的證據(jù)青年芬蘭人心血管危險(xiǎn)研究[30]認(rèn)為在30~45歲的青年人中,SUA水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊無關(guān),女性O(shè)R 0.998(P=0.71,95%可信區(qū)間0.986~1.009);男性O(shè)R 0.999(P=0.85,95%可信區(qū)間0.993~1.006)。Cuspidi等[31]在最近被診斷的無合并癥的高血壓病患者中,發(fā)現(xiàn)不同SUA水平間頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率無明顯差異,因此不支持SUA是亞臨床型靶器官損害的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在特定的年齡和合并某些疾病的人群中,因?yàn)榇嬖诨祀s因素,SUA可能并不是頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
3.4 尿酸與血管內(nèi)皮功能障礙不相關(guān)的證據(jù) 有研究認(rèn)為,在健康的成年人,血尿酸升高與血管內(nèi)皮功能障礙是不相關(guān)的,但與非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(endothelial-independent dilation,EID)和內(nèi)皮細(xì)胞錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)呈負(fù)相關(guān),與全身性炎癥呈正相關(guān)[32],而這些因素與心血管病有關(guān)。通過其他途徑,對(duì)于健康成年人,SUA升高可能是心血管病的危險(xiǎn)因素。
綜上所述,關(guān)于SUA與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系研究有不同的結(jié)果。可能的原因是在不同的研究中,研究對(duì)象的特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)方法,分析方法和控制的混雜因素存在差異。另外,在臨床研究中,大多數(shù)的研究人群是合并特定疾病的患者,對(duì)于社區(qū)人群的研究較少。在未來,需要設(shè)計(jì)更多的研究來評(píng)估尿酸水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系,尤其是在社區(qū)人群中。
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