張海青 車(chē)南穎

病理學(xué)研究是醫(yī)學(xué)研究的起源，也是聯(lián)系臨床與科研的橋梁。結(jié)核病(tuberculosis)病理學(xué)研究早在19世紀(jì)初就有報(bào)道。著名病理解剖學(xué)家、胸科醫(yī)學(xué)的奠基者、聽(tīng)診器的發(fā)明者René Théophile Hyacinthe La?nnec通過(guò)臨床觀察及病理解剖學(xué)研究，對(duì)結(jié)核病的發(fā)病原因、發(fā)展過(guò)程、診斷方法等方面進(jìn)行了系統(tǒng)性闡述，并發(fā)表了影響整個(gè)醫(yī)學(xué)界的多篇論著[1-3]。之后在1882年，R. Koch發(fā)現(xiàn)了結(jié)核病的病原體結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)，并進(jìn)一步支持了La?nnec等的觀點(diǎn)[4-6]。從1880年至1950年，結(jié)核病病理學(xué)研究非?；钴S，通過(guò)觀察研究不同類(lèi)型的結(jié)核病病理改變提出了很多結(jié)核病發(fā)病機(jī)制及診斷相關(guān)的觀點(diǎn)[7-10]。但在1950年前后抗結(jié)核藥物陸續(xù)出現(xiàn)之后，結(jié)核病的治療方式轉(zhuǎn)化為抗結(jié)核藥物療法[11]，外科手術(shù)及介入性治療逐漸減少，能獲取的人體組織標(biāo)本隨之減少，結(jié)核病病理學(xué)研究也逐漸冷淡[12]。隨著微生物學(xué)的發(fā)展，結(jié)核病的診斷中細(xì)菌學(xué)檢測(cè)應(yīng)用得更為廣泛?？菇Y(jié)核藥物出現(xiàn)后的幾十年里，很多人認(rèn)為利用抗生素能消除結(jié)核病，因此結(jié)核病研究出現(xiàn)了降溫。但是20世紀(jì)末，結(jié)核病卷土重來(lái)，再次成為威脅全世界人類(lèi)健康的首要傳染性疾病，耐多藥結(jié)核病甚至廣泛耐藥結(jié)核病的出現(xiàn)讓人們意識(shí)到結(jié)核病不能單單依靠抗結(jié)核藥物來(lái)控制或消除[13-15]。但現(xiàn)狀是沒(méi)有長(zhǎng)期有效的抗結(jié)核疫苗，缺乏治療耐藥結(jié)核病的抗結(jié)核新藥，而這些問(wèn)題需要我們進(jìn)一步深入了解結(jié)核病發(fā)病機(jī)制和人體對(duì)抗結(jié)核病的免疫應(yīng)答機(jī)制才能找到有效的解決途徑[16-17]。此外，結(jié)核病的早期快速診斷，特別是對(duì)菌陰肺結(jié)核及肺外結(jié)核病的診斷目前沒(méi)有很好的辦法[18-19]。這幾方面，我們都可以從人體組織病理學(xué)中尋找答案。了解病灶發(fā)生、發(fā)展和消除的原因及機(jī)制，我們就有可能找到解決問(wèn)題的金鑰匙。因此，筆者將在結(jié)核病病理學(xué)診斷現(xiàn)狀、分子病理學(xué)診斷新技術(shù)應(yīng)用展望及結(jié)核病分子病理學(xué)研究進(jìn)展等3個(gè)方面進(jìn)行闡述。

結(jié)核病病理學(xué)診斷現(xiàn)狀

病理學(xué)診斷是結(jié)核病確診的重要手段，傳統(tǒng)病理學(xué)診斷是通過(guò)大體和鏡下觀察病灶組織的病理形態(tài)學(xué)改變來(lái)獲得診斷結(jié)果，具有針對(duì)性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高等優(yōu)勢(shì)。結(jié)核病具有特殊的病理學(xué)形態(tài)特點(diǎn)，如肉芽腫結(jié)構(gòu)，包括類(lèi)上皮細(xì)胞、朗罕(Langhans)細(xì)胞以及干酪樣壞死等，可與大多數(shù)其他感染性疾病及慢性炎癥進(jìn)行鑒別診斷[20]。此外在標(biāo)本中找到抗酸桿菌也是結(jié)核病病理學(xué)診斷的重要依據(jù)[20]。

目前結(jié)核病的病原體檢查主要依靠痰標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)檢查，但存在敏感度低，培養(yǎng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等缺點(diǎn)。由于菌陰肺結(jié)核與其他肺部疾病有時(shí)臨床癥狀及影像學(xué)變化有相似之處，會(huì)出現(xiàn)誤診，因此病理學(xué)診斷在此類(lèi)疾病的確診中發(fā)揮著非常重要的作用[21-22]。另外，肺外結(jié)核病患者中臨床癥狀及表現(xiàn)差異很大，很多情況下不出現(xiàn)典型的癥狀，容易被漏診和誤診。王紓宜等[23]報(bào)道頭頸部黏膜結(jié)核病患者經(jīng)常不具有典型臨床表現(xiàn)特征、無(wú)肺部或其他部位的結(jié)核病史，僅靠細(xì)菌學(xué)或影像學(xué)手段很難確診，可以通過(guò)病理形態(tài)學(xué)及抗酸染色檢查提高結(jié)核病診斷準(zhǔn)確性。此外，在臨床診療中淋巴結(jié)結(jié)核與惡性淋巴瘤、乳腺結(jié)核與乳腺癌、盆腔結(jié)核與卵巢癌、食管結(jié)核與食管腫瘤，以及甲狀腺結(jié)核與甲狀腺腫瘤等疾病之間會(huì)出現(xiàn)很難鑒別診斷的情況，可疑的情況下有必要進(jìn)行組織病理學(xué)診斷以獲得準(zhǔn)確結(jié)論[24-28]。

雖然病理學(xué)診斷可以為結(jié)核病的確診提供有效準(zhǔn)確的依據(jù)，但由于結(jié)核病主要類(lèi)型為肺結(jié)核，且肺結(jié)核的治療主要依靠化療手段，手術(shù)及介入性治療只是在少數(shù)情況下才進(jìn)行，所以獲得病灶組織標(biāo)本的途徑有限。這是限制病理學(xué)診斷應(yīng)用范圍的主要原因。但隨著近年來(lái)穿刺技術(shù)的迅速發(fā)展，如CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)、超聲引導(dǎo)下的針吸活檢術(shù)等具有微創(chuàng)、精準(zhǔn)、便利、低風(fēng)險(xiǎn)等特點(diǎn)，為菌陰肺結(jié)核和肺外器官結(jié)核病的病理學(xué)診斷提供了更多的組織標(biāo)本。常占平[29]利用CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)(computed tomography-guided transthoracic biopsy)對(duì)30例可疑肺結(jié)核進(jìn)行診斷，其中29例可通過(guò)組織病理學(xué)獲得確診，而細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性率只有6.7%。顧曄等[30]利用氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下針吸活檢術(shù)(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)獲得了肺門(mén)縱膈腫物活檢標(biāo)本，通過(guò)病理學(xué)診斷可以確診85.5%的結(jié)核病患者。Sun等[31]探索了EBUS-TBNA在肺結(jié)核診斷中的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)病理學(xué)診斷可以確診80%的結(jié)核病患者，而細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)只有46%的陽(yáng)性檢出率。

近年來(lái)，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)也逐漸應(yīng)用于病理學(xué)診斷中。聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)是通過(guò)特異擴(kuò)增目標(biāo)基因片段而獲得結(jié)果，具有敏感度高、可鑒別診斷結(jié)核病與非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)病等優(yōu)勢(shì)。羅春英等[32]報(bào)道，在可疑的結(jié)核病組織標(biāo)本中real-time PCR方法陽(yáng)性檢出率為30.5%，顯著高于抗酸染色的陽(yáng)性率14.4%(P<0.05)。王旭洲等[33]比較了real-time PCR與傳統(tǒng)抗酸染色及金胺O染色方法在組織標(biāo)本中的結(jié)核病陽(yáng)性檢出率，發(fā)現(xiàn)PCR方法的陽(yáng)性率為51.5%，顯著高于抗酸染色和金胺O染色的陽(yáng)性率(31.0%和40.5%)(P<0.05)，且可以鑒別出NTM。

總之，目前我國(guó)結(jié)核病病理診斷處于組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)水平。病理診斷仍以結(jié)核病組織形態(tài)特征和查找病原體作為主要診斷依據(jù)。部分單位開(kāi)展了一些結(jié)核病分子病理學(xué)的科研工作。由于PCR臨床檢測(cè)工作對(duì)實(shí)驗(yàn)室、儀器設(shè)備及技術(shù)人員的要求比較高，目前國(guó)內(nèi)只有少數(shù)大型醫(yī)院病理科開(kāi)展了結(jié)核病的PCR檢測(cè)工作。

分子病理學(xué)檢測(cè)技術(shù)在結(jié)核病診斷中的應(yīng)用展望

基于組織形態(tài)學(xué)及細(xì)菌學(xué)的傳統(tǒng)病理學(xué)診斷雖然是結(jié)核病確診的重要手段，但依然存在敏感度低及與其他疾病難于鑒別診斷等缺點(diǎn)。近年來(lái)，交叉學(xué)科融合的理念受到各界重視，分子生物學(xué)與病理學(xué)的交叉融合產(chǎn)生了一門(mén)新的分支學(xué)科分子病理學(xué)，將病理學(xué)的研究與診斷引領(lǐng)到蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子水平。

免疫組織化學(xué)法(immunohistochemistry，IHC)是在病理組織標(biāo)本切片中檢測(cè)是否有目的蛋白的表達(dá)，在診斷腫瘤疾病及確定腫瘤分型中使用非常廣泛，但是在結(jié)核病病理學(xué)診斷中的應(yīng)用較少。相比其他常見(jiàn)的免疫學(xué)檢測(cè)方法[如酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、Western blotting等]，IHC對(duì)于抗體的要求更高。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)利用識(shí)別分枝桿菌抗原的抗體用于IHC檢查，可以提高結(jié)核病病理學(xué)診斷的敏感度。Ihama等[34]用抗結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumtuberculosiscomplex，MtbC)相對(duì)分子質(zhì)量為38 000的抗原的單克隆抗體進(jìn)行了腸結(jié)核的IHC檢測(cè)。結(jié)果顯示，相對(duì)分子質(zhì)量為38 000的抗原主要分布在肉芽腫結(jié)構(gòu)中的CD68+巨噬細(xì)胞內(nèi)，染色呈顆粒狀分布。我院病理科也研制了針對(duì)分枝桿菌主要分泌蛋白Ag85B的多克隆抗體，并在結(jié)核病病理標(biāo)本中探索了該分泌蛋白的表達(dá)特點(diǎn)及病理學(xué)診斷價(jià)值。對(duì)105例結(jié)核病及51例其他疾病石蠟包埋組織標(biāo)本進(jìn)行的抗酸染色及IHC檢測(cè)結(jié)果顯示，抗酸染色法的敏感度為31.4%，特異度為100%；IHC的敏感度為50.5%，特異度為100.0%。IHC與抗酸染色法相比顯著提高了陽(yáng)性檢出率(χ2=7.877，P=0.005)，在肺結(jié)核中提高了14.8%(χ2=2.424，P=0.12)，在淋巴結(jié)核中提高了23.5%(χ2=5.923，P=0.015)(待發(fā)表)。

在核酸檢測(cè)方面，多種PCR新技術(shù)相繼問(wèn)世，為結(jié)核病的分子病理學(xué)診斷提供了更多選擇。這些新技術(shù)可以進(jìn)一步提高診斷敏感度，同時(shí)能快速鑒別診斷結(jié)核病與非結(jié)核分枝桿菌病，還能進(jìn)行分枝桿菌菌型鑒定與耐藥基因突變檢測(cè)。Costa等[35]報(bào)道半巢式real-time PCR在結(jié)核病組織標(biāo)本中的陽(yáng)性檢出率為98.2%，與普通real-time PCR陽(yáng)性率40%相比有大幅度的提高。Kukanich等[36]報(bào)道利用PCR及基因測(cè)序方法在狗和貓的組織標(biāo)本中成功鑒定出鳥(niǎo)分枝桿菌(Mycobacteriumavium)。Chen等[37]報(bào)道了一種巢式PCR聯(lián)合變性高效液相色譜(denaturing high-performance liquid chromatography，DHPLC)分析來(lái)進(jìn)行快速菌種鑒定的新方法。通過(guò)檢測(cè)16S rRNA、IS6110及IS1081基因序列，成功鑒定出MtbC及NTM。該方法可以檢測(cè)出全部細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性臨床標(biāo)本及35.2%細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陰性標(biāo)本中的分枝桿菌DNA，而且能在1 h內(nèi)給出結(jié)果，具有快速靈敏的優(yōu)點(diǎn)。Munkhdelger等[38]則報(bào)道利用膜反向雜交技術(shù)在石蠟包埋組織中成功鑒定多種NTM。該技術(shù)陽(yáng)性率可以達(dá)到95%，與PCR及測(cè)序等方法相比具有分辨率高，快速便捷等優(yōu)勢(shì)。他們還檢測(cè)了組織標(biāo)本中Mtb菌株的利福平及異煙肼耐藥相關(guān)基因的突變情況，發(fā)現(xiàn)110例結(jié)核病中有1例出現(xiàn)利福平耐藥。

近年來(lái)，在痰標(biāo)本、體液標(biāo)本等臨床標(biāo)本中的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)發(fā)展非常迅速，在臨床診斷中的應(yīng)用非常廣泛；但在組織標(biāo)本中的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)推廣比較慢，目前可用于臨床診斷的具有我國(guó)FDA認(rèn)證的診斷試劑盒非常少。因此，還需要開(kāi)展更多適合病理學(xué)診斷的新技術(shù)、新方法的研究，同時(shí)需要加快這些新技術(shù)的臨床驗(yàn)證工作，促進(jìn)其在結(jié)核病分子病理學(xué)中的臨床應(yīng)用。今后，結(jié)核病病理診斷應(yīng)在病理形態(tài)的基礎(chǔ)上，在尋找病原體、菌型鑒定及相關(guān)耐藥基因的檢測(cè)方面做更多努力，為結(jié)核病的正確診斷與合理化治療提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。

分子病理學(xué)在結(jié)核病基礎(chǔ)研究中的作用

病理解剖學(xué)是人類(lèi)認(rèn)識(shí)結(jié)核病的開(kāi)始，結(jié)核病的診斷及治療理論起初都是由病理學(xué)家通過(guò)尸檢或?qū)κ中g(shù)標(biāo)本的病理學(xué)研究所建立的。通過(guò)直接觀察和分析病灶組織的病理學(xué)變化，我們可以對(duì)結(jié)核病的發(fā)病原因、發(fā)展模式、傳播途徑及治療效果等進(jìn)行直接研究。到現(xiàn)在，結(jié)核病動(dòng)物模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、最后評(píng)估依據(jù)都離不開(kāi)病理解剖學(xué)的分析結(jié)果。但傳統(tǒng)病理學(xué)的大體及顯微鏡觀察等研究手段只能獲得組織及細(xì)胞層面的信息。隨著分子生物學(xué)與病理學(xué)的相互交叉滲透，20世紀(jì)70年代利用分子生物學(xué)技術(shù)研究疾病病因、發(fā)病機(jī)制、形態(tài)變化及功能損傷規(guī)律的新的分支學(xué)科分子病理學(xué)誕生。分子病理學(xué)研究主要集中在蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子水平，這為結(jié)核病病理學(xué)研究注入了新的生機(jī)。

1.在結(jié)核病發(fā)病機(jī)制研究中的作用：目前用于研究結(jié)核病的動(dòng)物模型很多，人們通過(guò)研究這些動(dòng)物模型中Mtb感染、擴(kuò)散及消除，對(duì)結(jié)核病有了更加深入的了解。利用小鼠、獼猴等模型，F(xiàn)lynn研究團(tuán)隊(duì)[39-41]深入研究了TNF-α在結(jié)核性肉芽腫形成與解體中的作用，發(fā)現(xiàn)TNF-α是肉芽腫形成所必須的細(xì)胞因子，如果TNF-α缺失肉芽腫形成會(huì)被延遲，且結(jié)構(gòu)出現(xiàn)紊亂。這也是長(zhǎng)期用抗TNF-α免疫治療的人群容易出現(xiàn)結(jié)核病復(fù)發(fā)的原因。此外，Davis等[42]利用斑馬魚(yú)模型研究了海分枝桿菌(Mycobacteriummarinum)感染斑馬魚(yú)后肉芽腫型病灶形成及播散變化，提出肉芽腫雖然是控制結(jié)核病的重要免疫病理反應(yīng)，但在感染初期有可能起到促進(jìn)結(jié)核病灶播散的作用。但也有研究人員提出，動(dòng)物模型中研究結(jié)核病不能真實(shí)反映人體內(nèi)發(fā)生的病理變化，因?yàn)椴煌N屬動(dòng)物的結(jié)核病病理病變類(lèi)型差異很大，如小鼠感染結(jié)核分枝桿菌后肺部很少會(huì)出現(xiàn)壞死性病變，但壞死性病變是人肺結(jié)核的基本病變類(lèi)型。另外，在動(dòng)物模型中重現(xiàn)繼發(fā)性肺結(jié)核比較困難，大部分動(dòng)物模型研究都是采用初次感染，但人結(jié)核病大部分都是繼發(fā)性的[12,43]。

2.在結(jié)核病流行病學(xué)研究中的作用：結(jié)核病是一種古老的疾病，在古埃及木乃伊，中國(guó)古代墓葬中出土的干尸中都報(bào)道找到結(jié)核病病灶。由于微生物學(xué)是近代出現(xiàn)的學(xué)科，古代沒(méi)有菌種分離及保存技術(shù)，所以研究古代結(jié)核病流行病學(xué)，檢測(cè)組織標(biāo)本是惟一可行的選擇。Lalremruata等[44]報(bào)道利用PCR方法獲得了古代埃及曾經(jīng)流行結(jié)核病的證據(jù)。他們收集了古埃及金字塔中出土的16具木乃伊的軟組織標(biāo)本，提取DNA后進(jìn)行了PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中5具木乃伊組織標(biāo)本中Mtb IS6110基因陽(yáng)性。這一結(jié)果表明，當(dāng)時(shí)該地區(qū)曾經(jīng)流行過(guò)結(jié)核病。此外，福爾馬林固定的石蠟包埋組織在室溫中可以穩(wěn)定存在幾十年，與苛刻的菌種保存相比更加安全和便捷，因此檢測(cè)組織標(biāo)本中Mtb的基因信息可以為結(jié)核病流行病學(xué)研究帶來(lái)新的途徑。

病理學(xué)在人類(lèi)認(rèn)識(shí)結(jié)核病中起到了非常重要的作用，不僅開(kāi)啟了結(jié)核病科學(xué)研究的大門(mén)，也為結(jié)核病臨床診斷和治療奠定了基礎(chǔ)。病理學(xué)研究對(duì)象主要是發(fā)病部位的組織及細(xì)胞，在疾病病因、發(fā)展及功能代謝機(jī)制研究中有著直接、真實(shí)等諸多優(yōu)勢(shì)。隨著分子病理學(xué)的出現(xiàn)，結(jié)核病病理學(xué)研究又出現(xiàn)了新的生機(jī)。未來(lái)，分子病理學(xué)在結(jié)核病診斷及發(fā)病機(jī)制研究中將發(fā)揮更加重要的作用。

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