文明姬

(吉林省長春市中心醫(yī)院，吉林 長春 130051)

隨著對糖尿病病理生理認識的逐漸加深，二甲雙胍自1975年首次應用于臨床以來，在糖尿病治療中的地位日益提高，被多個權威組織認可，被推薦為一線用藥，已成為2 型糖尿病治療的基石。同時，其心血管保護、抗腫瘤、治療多囊卵巢綜合征、治療非酒精性脂肪肝[1]、神經(jīng)保護[2]、局部治療牙周炎[3]等降糖外的作用也受到了臨床重視。二甲雙胍的廣泛、長期應用，使其不良反應也成為臨床的關注點。臨床藥師應充分掌握二甲雙胍的藥學監(jiān)護要點及其不良反應應對方法，以促進合理用藥，確?；颊叩挠盟幇踩，F(xiàn)將二甲雙胍的臨床藥學監(jiān)護要點簡要介紹如下。

1 不良反應

1.1 消化道不良反應

二甲雙胍最常見的不良反應是消化道反應，如厭食、惡心、腹痛、腹瀉等，原因可能是二甲雙胍在胃內(nèi)快速溶解后高濃度附著于消化道黏膜，從而產(chǎn)生刺激作用。這些不良反應通常比較輕，通過調(diào)整劑量和用藥時間可有效避免。

初次用藥患者，起始劑量為500 mg，每日1 ～2 次，餐時服用。5 ～7 d 后，若無胃腸道反應則增加劑量，早餐或晚餐前增加至850 mg 或1 000 mg;提高劑量后若發(fā)生胃腸道反應，可將劑量降至之前較低的劑量，過一段時間再嘗試增大劑量。一般1 個月后，患者基本可耐受其不良反應。通常，最大劑量為2 000 mg/d。

另外，應注意二甲雙胍劑型的特點。二甲雙胍制劑有普通片劑、腸溶片劑、膠囊劑、緩釋片劑以及胃膨脹滯留緩釋片等劑型。普通片劑及膠囊劑的空腹絕對生物利用度為50% ～60%，普通片劑與食物一起服用吸收程度降低，血藥濃度下降，達峰時間延遲;緩釋片劑、膠囊劑同食物一起服用時吸收量增加50%，對血糖濃度及達峰時間無影響;胃膨脹滯留緩釋片可延長藥物的持續(xù)作用時間，減少服用次數(shù)和胃腸道刺激，增加患者的用藥依從性。

1.2 腎臟損傷

對二甲雙胍的憂慮，可追溯到另一個雙胍類藥物降糖靈。降糖靈在被證實與乳酸性酸中毒有關后，于20 世紀70 年代末被迫退出市場。二甲雙胍直到1994 年才被美國食品藥物管理局(FDA)批準上市，并列腎臟疾病為禁忌證，標準為肌酐水平臨界值女性1.4 mg/dL 及以上，男性1.5 mg/dL 及以上。

不少患者擔心長期服用二甲雙胍對腎臟有影響。事實上，其對腎臟沒有直接損害作用，只是已有腎臟損害的患者服用后會導致藥物蓄積。二甲雙胍從腎近曲小管分泌，本身不損害腎臟，但當其用于慢性腎病、腎功能減退的患者時，藥物排泌受阻，可能會在體內(nèi)蓄積致乳酸性酸中毒。薈萃分析顯示[4]，長期服用二甲雙胍的糖尿病患者乳酸性酸中毒的年發(fā)生率為8.1 /10 萬，而長期服用非雙胍類降糖藥的糖尿病患者乳酸性酸中毒的年發(fā)生率為9.9 /10 萬，兩組發(fā)生率無明顯差異。另外，多項研究[5-6]結果均顯示，與其他降糖藥比較，無證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸性酸中毒的風險增高相關。

二甲雙胍治療發(fā)生乳酸性酸中毒者多存在其他因素，如腎功能不全。2010 年，英國國家衛(wèi)生與臨床評價機構推薦，當肌酐超過130 μmol/L(1.5 mg/dL)或評估腎小球濾過率下降至45 mL/(min·1.73m2)時，需要檢測二甲雙胍的血藥濃度;當肌酐超過150 μmol/L(1.7 mg/dL)或評估腎小球濾過率下降至30 mL/(min·1.73 m2)時，應立即停藥。澳大利亞和加拿大也出版了以評估腎小球濾過率為依據(jù)的類似指南。

心功能不全是使用二甲雙胍患者發(fā)生乳酸性酸中毒高危因素之一。但隨著在心力衰竭患者中的安全性得到初步驗證，二甲雙胍在很大范圍內(nèi)得到了臨床推廣。調(diào)查顯示，加拿大有51%的心力衰竭患者在使用二甲雙胍，德國則高達76.8%。國際上很多指南也開始將二甲雙胍推薦為糖尿病合并心力衰竭患者的一線用藥。2012 歐洲心臟病學會(ESC)《心衰診療指南》中指出，二甲雙胍已被廣泛用于合并心力衰竭的糖尿病患者中，且認為這是“明顯安全的”。加拿大糖尿病協(xié)會(CDA)在更新的2013 年版《糖尿病防治指南》中明確指出，“使用二甲雙胍的心衰患者的心血管結局要優(yōu)于使用其他降糖藥的心衰患者”。2013 年，發(fā)表在《Circulation》雜志的一項系統(tǒng)評價評估了二甲雙胍在糖尿病合并心力衰竭患者中的安全性和有效性，共納入9 項研究、3 萬多例患者，結果顯示，與對照組(主要是磺脲類降糖藥)相比，二甲雙胍能降低心力衰竭患者的死亡率，輕微降低患者的全因入院率，且并不增加乳酸性酸中毒的危險，進一步證明二甲雙胍對合并心力衰竭的糖尿病患者至少與其他降糖藥具有同等安全性[7]。

非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和利尿劑會增加二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的風險[8]，但這僅見于個例報道。

1.3 維生素B12 缺乏

長期應用二甲雙胍，可引起維生素B12的吸收障礙，造成維生素B12缺乏，隨之引起巨幼紅細胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。維生素B12和葉酸缺乏可造成同型半胱氨酸水平增加，后者是心血管疾病的獨立危險因素，特別是在2 型糖尿病中尤其如此。

有研究[9]指出，長期服用二甲雙胍者應經(jīng)常檢測維生素B12水平，以防該維生素缺乏，引發(fā)疲勞、心理變化、貧血及神經(jīng)疾病等問題。該研究共納入390 例2 型糖尿病患者，為期4 年多。參試者每天服藥3 次，其中196 例患者服用二甲雙胍，其余194 例患者服用安慰劑。結果發(fā)現(xiàn)，服用二甲雙胍的患者維生素B12水平下降了19%，血清半胱氨酸升高了5%，而對照組的維生素水平幾乎沒有變化;患者服用二甲雙胍的時間越長，維生素B12水平就下降得越明顯;服用二甲雙胍的患者中，確診維生素B12缺乏癥的患者由3 例增加到19 例。李明等[10]也報道了1 例鹽酸二甲雙胍影響維生素B12吸收導致貧血的病例。

美國糖尿病學會(ADA)第72 屆年會的一項研究報告進一步表明，應用二甲雙胍治療的2 型糖尿病患者，維生素B12缺乏與周圍神經(jīng)病變高發(fā)有相關性。研究納入84 例服用二甲雙胍至少4 年的2 型糖尿病患者，平均年齡63 歲，體重指數(shù)(BMI)為32.1 kg /m2。評估患者的血清維生素B12濃度，低于150 pmol /L被認為是維生素B12缺乏，150 ～250 pmol/L 為臨界值。結果顯示，15 例(17.86% )患者被診斷為維生素B12缺乏，22 例(26.19%)患者的維生素B12為臨界值;患者的維生素B12水平與年齡和二甲雙胍應用時間均呈負相關(前者P =0.035，后者P=0.048)，低水平的維生素B12與更嚴重的周圍神經(jīng)病變(P=0.002)相關。

Ting 等[11]的一項病例對照研究表明，維生素B12缺乏與二甲雙胍用量和時間顯著相關，表現(xiàn)為用量每增加1 g/d，維生素B12缺乏發(fā)生危險隨之顯著增加(OR=2.88，P ＜0.001)，服用二甲雙胍不低于3 年者發(fā)生維生素B12缺乏的危險顯著高于服用時間低于3 年者(OR=2.39，P=0.001)。

美國埃默里大學對1999 年至2006 年美國健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHNES)的數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，在接受二甲雙胍治療的糖尿病患者中維生素B12缺乏的發(fā)生率較高，而藥物研究所(IOM)推薦每日應補充的維生素B12及復合維生素劑量(分別為2.4 μg/d和6 μg/d)不足以糾正二甲雙胍所致維生素B12缺乏[12]。

1.4 妊娠患者的安全性

目前認為，二甲雙胍是屬妊娠期B 類藥物，雖無證據(jù)顯示其對胎兒或動物有致畸作用，但一項對363 例多囊卵巢綜合征(PCOS)孕婦進行二甲雙胍治療的研究結果表明，可增加早期流產(chǎn)的風險[13]。

2 臨床藥學監(jiān)護要點

2.1 消化道不良反應

二甲雙胍最常見的不良反應是消化道反應，為減少胃腸道不良反應，應注意以下原則:小劑量開始，逐漸加量;餐后或餐中服藥;及時調(diào)整劑型。

2.2 乳酸性酸中毒

一般在下述情況時慎用或停用二甲雙胍類藥物:腎功能減退，血肌酐男性1.5 mg/dL(132 μmol/L)及以上和女性1.4 mg/dL(124 μmol/L)及以上，或腎小球濾過率(GFR)60 mL/(min·1.73 m2)，盡管GFR 降至45 mL/(min·1.73 m2)時小心使用是安全的，但GFR 降至30 ～45 mL/(min·1.73 m2)時應慎用或減少用藥劑量，GFR 降至30 mL/(min·1.73 m2)以下時應停藥;心臟和呼吸功能不全引起中樞性缺氧或外周組織灌注不足時，可使乳酸堆積，易發(fā)生乳酸性酸中毒;有乳酸性酸中毒病史者，易發(fā)生乳酸性酸中毒;糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病前驅昏迷、二甲雙胍或其賦形劑過敏時，雙胍類藥物能促進酮體的生成，故有酮癥酸中毒或酮癥酸中毒傾向的糖尿病患者不宜使用;肝病包括酗酒的急性中毒性肝病、酒精性肝損害以及有肝功能異常依據(jù)的患者，因其乳酸清除能力受限，可增加乳酸性酸中毒的發(fā)生風險;可能影響腎功能的急性情況，如脫水及嚴重感染致組織灌注不足、休克，尤其是同時使用如非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和利尿劑等影響血容量藥物時;使用碘化造影劑時，應暫時停用二甲雙胍，因為某些造影劑會損害腎臟，若腎臟一旦受損，藥物則不能及時通過腎臟排出，一般應在檢查前48 h 至檢查后48 h 內(nèi)停的，檢查48 h 后檢查腎功能結果正常時才可恢復服用。

2.3 血糖

二甲雙胍只降低高血糖，對血糖正常者沒有降糖作用，單藥治療不會引起低血糖。但與其他降糖藥聯(lián)合使用時可引起低血糖反應，尤其是與胰島素合用時，應迅速減少胰島素的劑量，否則易發(fā)生低血糖反應。與其他降糖藥合用時，也需調(diào)整相關藥品的劑量。

2.4 維生素B12 血藥濃度

對于長期服用二甲雙胍以及老年患者，需注意維生素B12缺乏的風險，應評估其維生素B12水平，當維生素B12缺乏時應及時進行補充治療。

2.5 藥物相互作用

二甲雙胍與呋塞米合用，二甲雙胍的藥時曲線下面積(AUC)會增加，但腎清除無變化，同時后者的峰濃度(Cmax)和AUC 均下降、終末半衰期縮短，腎清除無改變。二甲雙胍與西咪替丁合用，前者的血漿和全血AUC 增加，而未見清除半衰期改變，后者的藥代動力學未見變化;因氯磺丙脲在體內(nèi)有較長滯留，服此藥的患者在換用二甲雙胍的最初2 周，易導致藥物過量;合用硝苯地平時，二甲雙胍的血漿Cmax和AUC 分別增加2% 和9%，且尿中排泄增加，tmax和半衰期無影響;二甲雙胍有增加華法林的抗凝學傾向;合用樹脂類藥物可減少二甲雙胍的吸收，因此發(fā)現(xiàn)此類處方時要提醒醫(yī)師注意適當調(diào)整二甲雙胍或有相互作用藥物的劑量，并動態(tài)監(jiān)測血糖、尿糖、凝血指標、腎功能情況，避免低血糖、酮癥酸中毒、腎功能減退的發(fā)生。

3 結語

二甲雙胍為雙胍類降血糖藥，可促進周圍組織細胞(肌肉等)對葡萄糖的利用;可抑制肝糖原異生作用，從而降低肝糖輸出;可抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，這與胰島素作用不同，無促進脂肪合成的作用，對正常人無明顯降血糖作用，單用時—般不引起低血糖，但與其他降糖藥合用時，降糖藥物需進行劑量的調(diào)節(jié);不良反應較少，常見的不良反應為消化道不良反應，引起乳酸性酸中毒的危險性小，但具有乳酸性酸中毒高危因素時需加強藥學監(jiān)護;對長期用藥需監(jiān)測維生素B12血藥濃度，并及時補充、以防貧血;對特殊人群、妊娠婦女應避免使用。臨床藥師通過藥學監(jiān)護，優(yōu)化患者的治療方案，是減少或避免藥品不良反應發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

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