（四川省南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院藥學部，四川 南充637000）

替硝唑（tinidazole）為國外20世紀60年代開發(fā)的硝咪唑類衍生物，是繼甲硝唑后研制成功的一種抗感染藥物，用于治療厭氧菌及原蟲感染性疾病，療效較甲硝唑強2～4倍，毒副作用低、口服吸收好、起效快、作用時間長、適應證廣[1－3]，且不良反應明顯比甲硝唑低。我國于20世紀90年代初合成該藥，近年來替硝唑制劑臨床用于治療痤瘡的研究較多，現(xiàn)綜述如下。

1 臨床療效研究

1.1 替硝唑單方制劑

孔曉紅等[4]以新型藥用輔料卡波姆－940為基質(zhì)研制了替硝唑凝膠劑，用于69例尋常痤瘡患者，分別將藥涂抹患處每日3次，用藥后每周隨診1次，詳細記錄皮損轉(zhuǎn)歸情況及療效，連續(xù)給藥6周后進行療效評價，結(jié)果痊愈36例（52.1%），顯效19例（27.5%），好轉(zhuǎn)9例（13.0%），無效5例，總有效率92.8%。研究表明，替硝唑凝膠劑治療尋常痤瘡療效明顯，平均顯示療效時間為6d，2～3周皮損明顯消退，主要表現(xiàn)為皮脂溢出明顯減少，丘疹及炎性浸潤顯著消退，膿皰迅速消失，但囊腫性損害及黑頭粉刺消退緩慢；局部用藥未見對皮膚黏膜有刺激性、過敏性。

王志朝等[5]選用卡波姆作為成膜材料，制備了替硝唑涂膜劑，用于治療尋常型痤瘡患者96例，治療組52例，對照組44例用甲硝唑乳膏治療。隨訪觀察結(jié)果，治療組顯效37例（71.2%），有效14例（26.9%），無效1例（1.9%），總有效率為98.1%；對照組顯效21例（47.7%），有效19例（43.2%），無效4例（9.1%），總有效率為90.9%。研究表明，替硝唑制成涂膜劑具有療效好、療程短、給藥方便、使用安全、無刺激性等特點，適用于痤瘡患者使用。

1.2 替硝唑復方制劑

龐露等[6]以替硝唑和鹽酸克林霉素為主藥、卡波姆－940為基質(zhì)研制了復方替硝唑凝膠，用于治療聚合性痤瘡、炎癥性丘疹、膿皰性痤瘡，經(jīng)5年臨床應用，療效滿意，未見不良反應。選擇初診為丘疹膿皰型痤瘡患者170例對復方替硝唑凝膠進行初期臨床療效分析，結(jié)果35例痊愈（20.6%），80例顯效（47.1%），46例有效（27.1%），9例無效（5.3%），總有效率（痊愈＋顯效＋有效）為94.7%。研究表明，該制劑以替硝唑和鹽酸克林霉素為主藥，用于治療尋常痤瘡，可起到協(xié)同作用，增加療效。

張愛軍等[7]以替硝唑與具強氧化作用的過氧苯甲酰以及新型外用輔料卡波姆－941制成復方替硝唑凝膠，選擇臨床常見的Ⅰ～Ⅱ度痤瘡患者120例，分為治療組65例，對照組（硫磺洗劑）55例，治療組與對照組的治愈率分別為47.7%（31/65）和27.3%（15/55），顯效率分別為33.8%（22/65）和29.1%（16/55），有效率分別為15.4%（10/65）和32.7%（18/55），無效率分別為3.1%（2/65）和10.9%（6/55），總有效率分別為81.5%和56.4%，差異有極顯著性（χ2＝7.83，P＜0.01）。該制劑將替硝唑和過氧苯甲酰結(jié)合制成外用凝膠劑，兩藥在藥理上起協(xié)同作用，增強抗菌能力，在保障臨床療效得到提高的同時，減少了藥物的使用量，從而有效地降低了不良反應的發(fā)生，是一種安全有效的痤瘡外用制劑。治療組發(fā)生局部藥品不良反應6例（9.2%），對照組例6例（10.9%），差異無顯著性（P＞0.05）。主要表現(xiàn)為皮膚干燥、脫屑、潮紅等，癥狀較輕，患者均能耐受，無須特殊處理。兩組病例均未出現(xiàn)全身性藥品不良反應，或因藥品不良反應退出試驗。

陳鴻清等[8]選用替硝唑和鹽酸林可霉素為主藥、卡波姆為輔料制成復方替硝唑凝膠劑，將確診為尋常痤瘡的患者按Pillsbury分類，Ⅰ度20例，Ⅱ度30例，Ⅲ度20例；結(jié)果治愈9例（12.9%），顯效43例（61.4%），有效14例（20.0%），無效4例（5.7%），總有效率為94.3%。研究表明，替硝唑和林可霉素配伍作用增強，外用涂抹治療尋常痤瘡效果良好。

吳清等[9]以替硝唑、硫酸新霉素、沉降硫為主藥制備了復方替硝唑乳膏，經(jīng)門診皮膚科確定患有痤瘡、酒渣鼻等患者160例，用藥1周后痊愈126例，有效28例，無效6例，總有效率96.25%。經(jīng)臨床驗證，該乳膏療效確切，臨床常用于痤瘡和酒渣鼻的治療。

程曉燕等[10]以替硝唑、氯霉素、升華硫為主藥制備了復方替硝唑霜，選擇身體健康的青少年痤瘡患者50例，經(jīng)觀察，治愈(粉刺及炎癥性皮疹消失)20例（40%），顯效(皮損消退70%以上)23例（46%），有效(皮損小部分好轉(zhuǎn))6例（12%），無改變1例（2%）。研究表明，替硝唑用于痤瘡治療與氯霉素、升華硫具有協(xié)同作用。

蘭衛(wèi)等[11]根據(jù)痤瘡的發(fā)病機理，選擇可軟化角質(zhì)層、抗炎殺菌的藥物制備了復方替硝唑凝膠，選擇有典型臨床癥狀和體征的門診痤瘡患者80例，根據(jù)Pillsbury分類法，輕度37例，中度43例，結(jié)果治愈26例（32.5%），顯效38例（47.5%），有效10例（12.5%），無效6例（7.5%），總有效率為92.5%。研究表明，復方替硝唑凝膠治療痤瘡可產(chǎn)生迅速而明顯的效果，且隨用藥時間延長，療效也逐步增強。外用復方替硝唑凝膠的不良反應主要為投藥處輕微灼熱，輕中度紅斑伴脫屑，一般不需處理可逐步耐受。

彭賢東等[12]以替硝唑和螺內(nèi)酯為主藥研制了替硝唑螺內(nèi)酯乳膏，選擇尋常痤瘡患者94例，分為兩組，其中治療組62例，對照組32例用夫西地酸乳膏治療，局部外搽，每日2次，4周為1個療程。結(jié)果治療組各型皮損均數(shù)都明顯減少，對照組白頭粉刺、黑頭粉刺、結(jié)節(jié)及囊腫的均數(shù)減少不明顯；治療組總有效率91.94%，總顯效率85.48%，對照組分別為75.00%和37.50%，經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異均有顯著性（P＜0.05）。治療組和對照組分別有2例和3例出現(xiàn)局部干燥、脫屑、潮紅等，經(jīng)適當減少用藥量后均未影響治療，療程結(jié)束后癥狀自行消失。研究結(jié)果顯示，替硝唑螺內(nèi)酯乳膏對尋常痤瘡療效確切，且不良反應少，對炎癥性皮損如丘疹、膿皰的消除尤其有效。

徐青青等[13]以替硝唑、氯霉素、維生素E、螺內(nèi)酯為主藥研制了復方替硝唑乳膏，選擇門診痤瘡患者120例，男42例，女78例，患者的皮損以炎癥性丘疹和少許粉刺為主，囊腫性和結(jié)節(jié)性皮損的痤瘡未入選。結(jié)果開始出現(xiàn)有效時間為3～21d，平均8d，痊愈70例（58.33%），顯效35例（29.17%），有效12例（10.0%）無效3例（2.5%），總有效率達97.5%。該乳膏中替硝唑具有很強的抗毛囊蟲及厭氧菌的作用；氯霉素為廣譜抗生素起抑菌作用；螺內(nèi)酯局部應用能對抗雄性激素作用；維生素E局部應用易透皮吸收，其作用為促進毛細血管及血小管增生，使局部毛細血管的循環(huán)狀態(tài)改善，抑制自由基反應，預防或抑制脂膜過氧化作用，降低細胞內(nèi)脂褐質(zhì)含量，改善局部組織供養(yǎng)，具有促進創(chuàng)傷愈合和減少色素堆積的雙重作用。該乳膏治療痤瘡見效快，成品穩(wěn)定性好，具有治療和美容的雙重功效，深受患者喜愛。

1.3 替硝唑制劑與其他治療方法或藥物聯(lián)用

裘水珍[14]用替硝唑口服治療尋常痤瘡57例，治療組口服替硝唑0.5g，對照組口服多西環(huán)素0.1g，均為1日2次，兩組均口服維生素B620mg，1日3次，晚上用維胺酯維E乳膏搽患處，1次Pd，療程4周。結(jié)果治療組基本痊愈42例（73.68%），顯效10例（17.54%），進步4例，無效1例，有效率91.23%；對照組基本痊愈20例（35.09%），顯效24例（42.11%），進步11例，無效2例，有效率77.19%。兩組痊愈率比較，治療組明顯高于對照組（χ2＝17.114，P＜0.01）；兩組有效率相比較，亦以治療組為高（χ2＝4.222，P＜0.05）。研究發(fā)現(xiàn)，口服替硝唑1～2周后痤瘡的炎性丘疹、膿皰出現(xiàn)明顯改善，但對粉刺則起效較慢。總體上口服替硝唑治療尋常痤瘡比多西環(huán)素見效快，不良反應少，是治療炎癥性痤瘡安全、有效的藥物，建議可以作為以炎癥性損害為主的尋常性痤瘡的一線藥物參考應用。治療組不良反應2例（3.51%），1例輕度胃部不適、食欲下降，1例舌苔黃厚，未作處理，經(jīng)解釋堅持治療。對照組12例（21.05%），其中8例出現(xiàn)胃腸道不適、惡心，囑餐間服用，反應減輕，未作處理，經(jīng)解釋堅持服藥；4例出現(xiàn)輕度頭暈，囑多西環(huán)素0.1g，每日晚飯后服用，3d后耐受，改為0.1g，1日2次口服，完成觀察。

劉可等[15]將患者隨機分為治療組和對照組，各60例，治療組異維A酸膠丸，體重≤50kg者每次10mg、每2次，體重＞50kg者每次10mg、每3次；替硝唑片首日劑量2g，一次頓服，第2天起，每次1g，每日1次。對照組單純應用替硝唑片，用法同治療組。每2周復診1次，連續(xù)服藥6周觀察判定療效。治療組與對照組的痊愈率分別為83.3%（50/60）和55.0%（33/60），顯效率分別為8.3%（5/60）和8.3%（5/60），有效率分別為15.4%（4/60）和32.7%（17/60），無效率分別為1.7%（1/60）和8.3%（5/60），總有效率分別為91.6%和63.3%，治療組與對照組治愈、有效率比較，均有顯著性差異(P＜0.05)。研究表明，異維A酸膠丸與替硝唑片聯(lián)合應用治療痤瘡，可針對痤瘡發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，經(jīng)4周治療有效率明顯高于對照組。兩者聯(lián)合應用有協(xié)同作用，值得在臨床上參考應用。治療組中大多數(shù)患者訴有口干、唇干、輕度惡心，但患者經(jīng)對癥處理均可耐受，不影響治療。對照組少數(shù)訴有輕度惡心，但不影響治療。

高明[16]用鮮蘆薈汁聯(lián)合替硝唑（替硝唑4片，0.5g/片）研成粉末加入適量按摩膏內(nèi)拌勻備用，及倒膜治療痤瘡102例取得了較好療效。根據(jù)痤瘡皮損的多少，參考Pillsbury分類法分為輕度（Ⅰ度）35例，中度（Ⅱ度）37例，重度（Ⅲ度）30例。結(jié)果輕度痤瘡總有效率是94.3%，中度痤瘡為86.5%，重度痤瘡83.3%，經(jīng)統(tǒng)計學處理，療效均無顯著性差異（P＞0.05）。3組病例綜合分析，基本痊愈63例（61.8%），顯效27（26.5%），總有效率88.2%，好轉(zhuǎn)10例（9.8%），無效2例（2%）。在治療過程中除有1例（1%）中度痤瘡患者口服替硝唑后有輕度惡心、腹部不適外，其余患者未見不良反應。

2 藥理學研究[17]

2.1 藥效學

替硝唑為硝咪唑衍生物，具有抗厭氧菌及抗原蟲感染的作用。其體內(nèi)外抗厭氧菌及原蟲的活性較甲硝唑高，起效時間快，且毒副作用比甲硝唑低。

2.2 作用機制

可能抑制細菌的脫氧核糖核酸的合成，從而干擾細菌的生長、繁殖，最終導致細菌死亡；可抑制阿米巴原蟲氧化還原反應，使原蟲氮鍵發(fā)生斷裂，從而殺死原蟲。此外，本藥還有較強的殺滅滴蟲的作用，但其作用機制未明。

2.3 抗菌譜

本藥對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬、梭菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、韋容球菌屬及加得納菌等具有抗菌活性；對微需氧菌、幽門螺桿菌也有一定的抗菌作用；此外，對滴蟲。阿米巴原蟲、賈第鞭毛、麥地那龍線蟲等病原體也有較強作用。

3 小結(jié)

痤瘡是一種有關皮脂腺的慢性炎癥性皮膚疾病，其發(fā)病率為70%～87%，對青少年的心理和社會功能的影響超過了哮喘、癲癇。其發(fā)病主要與皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管的堵塞、細菌感染和炎癥反應等因素密切相關，而皮脂腺的發(fā)育是直接受雄性激素支配的。進入青春期后雄性激素特別是睪酮的水平快速上升，睪酮在皮膚中經(jīng)5－α還原酶的作用轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，二氫睪酮與皮脂腺細胞的雄激素受體結(jié)合發(fā)揮作用。雄性激素水平的升高可促進皮脂腺發(fā)育并產(chǎn)生大量皮脂。細菌感染尤其以痤瘡丙酸桿菌為最重要，該菌為厭氧菌，是痤瘡發(fā)病的一個重要因素。痤瘡丙酸桿菌能產(chǎn)生蛋白酶、透明質(zhì)酸酶和一些趨化因子，誘生抗體及激活補體，引起毛囊的炎癥；也能分解皮脂形成游離脂肪酸刺激毛囊引起炎癥，并使毛囊漏斗部角化增強而形成粉刺；促進皮脂過多分泌，皮脂排泄不暢，因此又能促使痤瘡丙酸桿菌和部分革蘭陽性需氧球菌如葡萄球菌的繁殖，從而引起炎癥性丘疹、膿皰。替硝唑?qū)ΤＲ姷闹虏捬蹙驮x均有明顯的殺滅作用，其活性強、生物利用度高、組織分布廣，各種給藥途徑均易吸收，成為抗厭氧菌的首選藥物。其口服或外用均有較強的抑制痤瘡丙酸桿菌的作用，故可在較短時間內(nèi)減少痤瘡患者炎性皮損的數(shù)目，對丘疹、膿胞尤其有效。

根據(jù)痤瘡的致病菌屬厭氧菌且多有混合感染的情況，多采用抗厭氧菌藥物、廣譜抗生素或兩聯(lián)用藥，抗生素鹽酸克林霉素、鹽酸林可霉素、氯霉素等均有抑制痤瘡丙酸桿菌的作用。過氧化苯甲酰外用后緩慢釋放出新生態(tài)氧和苯甲酸，可殺滅痤瘡丙酸桿菌、溶解粉刺及收斂作用。沉降硫與升華硫具有調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的分化、降低皮膚游離脂肪酸等作用，對痤瘡丙酸桿菌亦有一定的作用。螺內(nèi)酯為甾體類抗雄激素藥、弱效保鉀利尿劑，可抑制雄激素生成酶的活性，減少雄激素的產(chǎn)生；還可直接作用于皮脂腺，與二氫睪酮競爭雄激素受體，其結(jié)合能力是二氫睪酮的10～20倍，阻止二氫睪酮與雄激素受體的結(jié)合，從而抑制皮脂腺的分泌。維胺酯具有調(diào)節(jié)和控制上皮細胞分化及增生、抑制角化異常以及抗炎、抑制痤瘡丙酸桿菌的作用，并能提高細胞免疫功能。異維A酸具有縮小皮脂腺、抑制皮脂腺活性、減少皮脂腺分泌的作用，從而抑制依賴脂質(zhì)環(huán)境生長的痤瘡丙酸桿菌的繁殖；具有抗角化、抑制表皮細胞過度增殖和促進其分化的作用，可減少毛囊口和皮脂腺導管口的角化；還可影響單核細胞和淋巴細胞功能，抑制中性粒細胞的趨化而具有抗炎活性?？诜嫦踹蚺c外用異維A酸通過不同的獨立的作用途徑具有協(xié)同作用，這兩種方法聯(lián)合治療對炎癥性損害和粉刺比單用抗生素清除皮損快。同時使用外用異維A酸可以縮短抗生素的治療時間，增加抗生素的穿透和增加毛囊細胞的更替，從而使更多的抗生素進入皮脂腺單位，并降低耐藥的發(fā)生率。替硝唑與上述藥物聯(lián)合使用，可從不同環(huán)節(jié)來阻斷痤瘡的炎癥過程，可起到協(xié)同作用，增加療效，避免或減少耐藥性的產(chǎn)生。因此，替硝唑用于治療痤瘡療效確切，不良反應輕。

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