郭 軍，張華金（濟(jì)南第四人民醫(yī)院藥劑科，濟(jì)南 250031）

蒽環(huán)類藥是一類對造血系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體腫瘤有良好療效的抗腫瘤藥，但因其對心臟漸進(jìn)性、不可逆的毒性作用，對患者造成了嚴(yán)重影響。目前認(rèn)為，蒽環(huán)類抗腫瘤藥用藥早期即可出現(xiàn)各種心律失常，晚期出現(xiàn)劑量依賴性充血性心力衰竭，表現(xiàn)為不可逆的慢性心肌改變。

1 病例

某男性患兒，14歲，既往確診“急性淋巴細(xì)胞白血病”2年余，初入院時(shí)心臟彩超提示無相關(guān)心肌損害的臨床癥狀。給予VDCLP（V：長春新堿，D：柔紅霉素，C：環(huán)磷酰胺，L：左旋門冬酰胺酶，P：潑尼松）方案治療后達(dá)緩解，隨后依次給予VDCP、MA（M：米托蒽醌，A：阿糖胞苷）等方案鞏固強(qiáng)化治療。患兒給予維持劑量治療。蒽環(huán)、蒽醌類藥累積總劑量：柔紅霉素總量913 mg，米托葸醌總量25 mg。患兒2月前輸液后（治療白血?。┏霈F(xiàn)乏力、惡心，行走無力，伴咳嗽、咳痰，為白色黏痰，活動(dòng)后及夜間較重，心臟聽診為奔馬律。10 d前患兒癥狀加重，出現(xiàn)胸悶憋喘等不適，并出現(xiàn)雙下肢水腫、尿少、不能平躺，有時(shí)夜間陣發(fā)性呼吸困難，咳嗽、咳痰。診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病（緩解期）；藥物性心肌病變：心功能不全（Ⅳ級）；肺部感染。

治療情況：考慮患兒系因蒽環(huán)類藥導(dǎo)致的嚴(yán)重心肌損害，立即停藥。加用磷酸肌酸注射液營養(yǎng)心肌。治療采取吸氧、支持對癥處理、加用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）（培哚普利）和β受體阻斷劑（美托洛爾緩釋片）以及心臟保護(hù)劑。10余天后，患兒心力衰竭癥狀緩解，心悸、胸悶、氣短等癥狀消失，心電圖及心肌酶恢復(fù)正常。

2 藥物心臟毒性

急性淋巴細(xì)胞白血病的化療方案通常包括蒽環(huán)類化療藥，與非蒽環(huán)類化療方案相比，其增加了心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。此類藥造成心臟毒性的主要作用機(jī)制是形成含蒽環(huán)類藥——三價(jià)鐵復(fù)合物的自由基，而心臟比其他組織缺乏清除自由基的酶（超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶），其抗氧化作用較弱，因此容易“受傷”。

蒽環(huán)類藥心臟毒性可分為急性、慢性和遲發(fā)性3類：

（1）急性：一般在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，心電圖出現(xiàn)ST-T改變、Q-T間期延長等。此期，心肌細(xì)胞水腫、變性，是可逆性改變，進(jìn)一步則進(jìn)展為不可逆病變，出現(xiàn)心肌細(xì)胞溶解、膠原沉積、纖維化，嚴(yán)重的可發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病甚至心力衰竭。

（2）慢性：一般在化療后的1年內(nèi)發(fā)生，發(fā)生和發(fā)展很快，為致命性的，和累積劑量相關(guān)。常表現(xiàn)為心動(dòng)過速、氣促、心室擴(kuò)張、肺和靜脈充血阻塞、胸腔積液等。慢性毒性的發(fā)生反映出心肌細(xì)胞的丟失和心肌的進(jìn)行性損傷。起初的功能代償掩蓋了其心臟毒性，隨著蒽環(huán)類藥累積劑量的增加，最終會表現(xiàn)出明顯的心臟毒性。表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心力衰竭。

（3）遲發(fā)性：在化療后數(shù)年內(nèi)或數(shù)十年內(nèi)發(fā)生，主要表現(xiàn)為心室功能障礙、傳導(dǎo)障礙和心律失常。蒽環(huán)類藥導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷最終會導(dǎo)致充血性心力衰竭的發(fā)生，尤其是兒童和青少年時(shí)期接受蒽環(huán)類化療。

患兒確診為“急性淋巴細(xì)胞白血病”2年余，蒽環(huán)類藥（柔紅霉素、米托葸醌）已在體內(nèi)大量累積，入院時(shí)心力衰竭癥狀已非常明顯。因此，考慮該患兒為遲發(fā)性蒽環(huán)類藥所致的心臟毒性。

3 治療措施

對于蒽環(huán)類藥心臟毒性的治療，主張按照美國心臟病學(xué)會（ACC）、美國心臟病協(xié)會（AHA）和美國心力衰竭學(xué)會（HFSA）的指導(dǎo)方針［1］。主要包括吸氧、支持對癥處理、ACEI、血管緊張素受體拮抗藥（ARB）和β受體阻斷劑以及心臟保護(hù)劑。早期檢測心臟毒性事件，行ACEI或聯(lián)合β受體阻斷劑可部分恢復(fù)左室射血功能，減少心臟事件的發(fā)生。如果蒽環(huán)類藥治療后心臟超聲顯示左心室功能障礙，即使未表現(xiàn)出臨床癥狀，也必須進(jìn)行內(nèi)科治療，尤其對于那些長期生存的患兒。在蒽環(huán)類藥治療結(jié)束的前2個(gè)月內(nèi)，就應(yīng)開始早期的心力衰竭治療。該患兒已啟動(dòng)了心力衰竭的治療方案，并取得了明顯的治療效果。

減少蒽環(huán)類藥心臟毒性的其他措施：調(diào)整用藥劑量或方案，采用其他劑型（如脂質(zhì)體劑型），加用心臟保護(hù)劑（右丙亞胺）等。

（1）蒽環(huán)類藥的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量相關(guān)，因此限制蒽環(huán)類藥的累積劑量可降低其心臟毒性的發(fā)生率?；颊呓邮茌飙h(huán)類藥化療前，應(yīng)先了解其既往用藥情況，如既往用過蒽環(huán)類藥，應(yīng)嚴(yán)格限制累積劑量。多柔比星的累積劑量應(yīng)限制在550 mg/m2以內(nèi)，表柔比星的累積劑量應(yīng)小于800 mg/m2［2］。

（2）應(yīng)用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥可減少蒽環(huán)類藥心臟毒性的發(fā)生率。聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星，因不會被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬，故具有更長的半衰期。其在心肌的藥物分布濃度降低，降低了毒素在心肌細(xì)胞內(nèi)累積的趨勢，其心臟毒性降低，提高了安全性。尤其對具有蒽環(huán)類藥心臟毒性高危險(xiǎn)因素的患者，脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥的應(yīng)用臨床獲益更大。

（3）目前，臨床上最有治療前景的心臟保護(hù)劑是鐵離子螯合劑右丙亞胺。右丙亞胺為雙內(nèi)酰亞胺類化合物，是一種生物活化鐵螯合劑ADR-925，能絡(luò)合與蒽環(huán)類藥結(jié)合的鐵，去除蒽環(huán)——鐵鰲合物中的三價(jià)鐵離子，減輕脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生的心臟毒性。對于急性淋巴細(xì)胞性白血病患兒的隨機(jī)研究顯示，在蒽環(huán)類藥前應(yīng)用右丙亞胺，治療中心肌損傷的發(fā)生率明顯降低［3］。

（4）促紅細(xì)胞生成素也被多項(xiàng)研究證實(shí)對缺血性心臟損傷具有保護(hù)作用。另外，中藥制劑［黃芪、黃芩苷、水飛薊賓、粉防己堿、金圣草黃素、銀杏葉提取物（EGb761）、參麥注射液］對蒽環(huán)類藥引起的心臟毒性也具有心臟保護(hù)作用［4］。

［1］ Saidi A，Alharethi R.Management of chemotherapy induced cardiomyopathy［J］.Cur Cardiol Rev，2011，7（4）：245-249.

［2］ 徐巍，劉曉琳，蘇樂群，等.1例蒽環(huán)類藥物心臟毒性的用藥分析［J］.藥品評價(jià)，2012，20（9）：31-33.

［3］ Lipshultz SE，Rifai N，Dalton VM，et al.The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubiein—treated children with acute lymphpblastie leukemia［J］.N Engl Med，2004，351（2）：145.

［4］ 李泳浩，孫長勇，王永勝，等.蒽環(huán)類藥物心肌毒性機(jī)制研究及中醫(yī)藥防治進(jìn)展［J］.陜西中醫(yī)，2012，8（33）：1098-1100.